眾所周知，免疫系統(tǒng)是我們?nèi)梭w的安全衛(wèi)士，這名衛(wèi)士手里握有由許多免疫細胞組成的免疫網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)遭到入侵或自身細胞發(fā)生異常變化時，免疫系統(tǒng)便會啟動他的免疫網(wǎng)絡(luò)，免疫網(wǎng)絡(luò)的啟動依賴于各個免疫細胞之間的“通訊員”——細胞因子。

免疫細胞在抵抗外來入侵或清除自身異常時會釋放大量的促炎細胞因子，如我們常見的白細胞介素、腫瘤壞死因子。這些細胞因子會聯(lián)系更多的免疫細胞參與這場戰(zhàn)斗，當(dāng)免疫系統(tǒng)獲得勝利后，便會減少細胞因子的釋放，使機體保持穩(wěn)態(tài)。然而，當(dāng)免疫系統(tǒng)在抵抗過程中過度激活，促使免疫細胞產(chǎn)生過多的細胞因子，那么便會導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，“細胞因子”隊伍的過度壯大導(dǎo)致其不再受控于免疫系統(tǒng)，開始隨意攻擊機體的一切細胞，引發(fā)全身炎癥，器官衰竭，以及死亡。

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)，也就是2019冠狀病毒(COVID-19)的迅速傳播提醒我們，細胞因子風(fēng)暴可能是最終導(dǎo)致重癥或患者死亡的原因。免疫細胞的用力過猛，導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，最終成了病毒的奪命幫兇。在臨床上細胞因子風(fēng)暴具有預(yù)后和治療的重要意義，因此臨床醫(yī)師如何正確評估識別細胞因子風(fēng)暴異常重要。而尋找應(yīng)對細胞因子風(fēng)暴的方法也迫在眉睫。

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2020年12月15日發(fā)表，來自賓夕法尼亞大學(xué)的David C. Fajgenbaum以及Carl H. June二人在The New England Journal of Medicine發(fā)表了名為“Cytokine Storm”的綜述，系統(tǒng)討論了細胞因子風(fēng)暴的定義、細胞因子風(fēng)暴所致綜合征的病理生理特征、臨床表現(xiàn)和處理，并且闡述了醫(yī)源性等多種因素對細胞因子風(fēng)暴的影響；此外也詳細論述了關(guān)鍵細胞因子如腫瘤壞死因子等在細胞因子風(fēng)暴發(fā)生過程中的重要作用，并提出了針對不同細胞因子的治療策略。最后綜述了與COVID-19相關(guān)的細胞因子風(fēng)暴。為臨床醫(yī)生提供了更加明確的思路，如概念、定義、分期、評估以及治療工具，幫助醫(yī)生更好的進行細胞因子風(fēng)暴的管理。

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細胞因子風(fēng)暴臨床及實驗室檢測

細胞因子風(fēng)暴其特征是全身癥狀、系統(tǒng)炎癥和多器官的功能障礙，如果治療不及時，可能導(dǎo)致多器官衰竭。免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性以及炎癥介質(zhì)的相互依賴性使得臨床上區(qū)別正常和異常反應(yīng)更加復(fù)雜。

細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生和持續(xù)時間因原因和治療而異。雖然誘因不同，但細胞因子風(fēng)暴的晚期臨床表現(xiàn)相似。細胞因子風(fēng)暴患者幾乎都有發(fā)熱癥狀。此外，患者可能出現(xiàn)疲勞、厭食、頭痛、皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、肌痛和神經(jīng)精神癥狀。這些癥狀可能直接由組織損傷或急性期生理變化引起，也可能是免疫細胞介導(dǎo)的反應(yīng)?；颊呖裳杆侔l(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血，伴有血管閉塞或大出血、呼吸困難、低氧血癥、低血壓、血管擴張性休克和死亡。

許多患者有呼吸系統(tǒng)癥狀，包括咳嗽和呼吸急促，可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，并伴有低氧血癥，可能需要機械通氣。過度炎癥、凝血功能障礙和低血小板提高了細胞因子風(fēng)暴患者發(fā)生自發(fā)性出血的風(fēng)險。在細胞因子風(fēng)暴、腎功能衰竭、急性肝損傷或膽汁淤積的嚴(yán)重病例中，應(yīng)激性心肌病也可發(fā)展。

細胞因子風(fēng)暴發(fā)生時，非特異性炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白(CRP)普遍升高。許多患者有高甘油三酯血癥和各種血細胞計數(shù)異常，如白細胞變化、貧血、血小板減少，以及鐵蛋白和D-二聚體水平升高。通常血清炎癥細胞因子水平會顯著升高，如干擾素-γ、白細胞介素-6、白細胞介素-10和可溶性白細胞介素-2受體α(T細胞激活的標(biāo)志)。對于所有疑似細胞因子風(fēng)暴的病例，應(yīng)進行全面的感染檢查，并進行腎功能和肝功能的實驗室評估。還應(yīng)測量炎癥急性期的生物標(biāo)志物，如CRP和鐵蛋白，以及血球計數(shù)，因為它們與疾病活動相關(guān)。必要時需要進行呼吸評估。

由于患者可能同時患有細胞因子風(fēng)暴以外的疾病，如敗血癥，所以準(zhǔn)確判別細胞因子風(fēng)暴較為復(fù)雜，最重要的是區(qū)分醫(yī)源性及全身感染引起的細胞因子風(fēng)暴之間的區(qū)別，因為針對不同的誘因，治療策略大為不同，所以測定血清細胞因子聯(lián)合感染排除檢測可以幫助確定細胞因子風(fēng)暴的原因。在考慮細胞因子風(fēng)暴時應(yīng)排除的疾病還包括過敏反應(yīng)和對微生物感染的生理反應(yīng)?；诿庖呒毎膹?fù)雜性、系統(tǒng)性，因此切實有效的免疫狀態(tài)評估，不僅要評估多種免疫細胞的比例，還需要評估各種免疫細胞間的系統(tǒng)作用模式是否處于正常的動態(tài)平衡狀態(tài)。

血清生物標(biāo)志物，如糖蛋白130(gp130)，干擾素-γ和白細胞介素-1受體拮抗劑(IL1RA)，可用于預(yù)測CAR-T細胞治療誘導(dǎo)的細胞因子風(fēng)暴的嚴(yán)重程度。HScore和MS評分可用于HLH-2004相關(guān)細胞因子風(fēng)暴的分類，并指導(dǎo)治療。對于其他原因引起的細胞因子風(fēng)暴的分級，可使用CTCAE的免疫系統(tǒng)紊亂部分，以下為鏈接：

https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf

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圖1：細胞因子風(fēng)暴臨床表現(xiàn)

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細胞因子風(fēng)暴定義、病理特征

區(qū)分保護性炎癥反應(yīng)和病理性細胞因子風(fēng)暴對治療具有重要意義，且存在相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。目前對細胞因子風(fēng)暴還沒有統(tǒng)一的定義，關(guān)于定義應(yīng)該是什么，以及COVID-2019等具體情況是否應(yīng)該被納入細胞因子風(fēng)暴疾病的范圍，存在很大分歧。作者建議對細胞因子風(fēng)暴有一個統(tǒng)一的定義，該定義基于以下三個標(biāo)準(zhǔn):循環(huán)細胞因子水平升高，急性全身炎癥癥狀，以及任何一個次級器官功能障礙。然而任何一種表現(xiàn)形式都不可單獨評判細胞因子風(fēng)暴，鑒于其復(fù)雜性，評判時建議綜合考慮。

先天免疫系統(tǒng)的細胞是抵抗病原體的第一道防線。中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞識別病原體，產(chǎn)生細胞因子，并通過吞噬作用吞噬病原體和細胞。還有許多其他的先天免疫細胞，如樹突狀細胞，自然殺傷細胞(NK)。先天免疫細胞利用模式識別受體，通過產(chǎn)生激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細胞的細胞因子來識別和響應(yīng)各種各樣的微生物入侵物。

在細胞因子風(fēng)暴的發(fā)病過程中最常涉及的有中性粒細胞、巨噬細胞和NK細胞。中性粒細胞，有助于血栓形成，并在細胞因子風(fēng)暴期間促進細胞因子的產(chǎn)生。巨噬細胞具有多種功能，可通過吞噬去除衰老細胞，具有組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)和抗原呈遞作用。巨噬細胞被過度激活并分泌過量的細胞因子，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷，可能導(dǎo)致器官衰竭。NK細胞的某些功能在某些形式的細胞因子風(fēng)暴中減弱。

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)由B細胞和T細胞組成。T細胞分化成一系列具有獨特效應(yīng)細胞功能的亞群，可能參與細胞因子風(fēng)暴。涉及T細胞過度激活的細胞因子風(fēng)暴的醫(yī)源性原因，如CAR - T細胞和抗CD28抗體治療，表明活化的T細胞具有引發(fā)細胞因子風(fēng)暴的能力。B細胞不常與細胞因子風(fēng)暴的發(fā)病機制有關(guān)。然而，B細胞耗損在治療某些細胞因子風(fēng)暴疾病時有效，如人類皰疹病毒8 (HHV-8)相關(guān)的多中心Castleman病。

細胞因子風(fēng)暴紊亂與細胞類型、信號通路和細胞因子之間復(fù)雜、相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。干擾素-γ、白細胞介素-1、白細胞介素-6、TNF和白細胞介素-18是細胞因子風(fēng)暴中經(jīng)常升高的關(guān)鍵細胞因子，被認為具有中心免疫病理作用。分泌各種細胞因子的特異性免疫細胞尚未被完全了解，并且在細胞因子風(fēng)暴紊亂中很可能存在差異。

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治療

目前臨床上常常使用一些免疫抑制劑來調(diào)節(jié)細胞因子風(fēng)暴，使機體內(nèi)的免疫反應(yīng)處在正常范圍，既能消滅病毒，又不會過度殺傷正常的組織細胞。因此在針對細胞因子風(fēng)暴的臨床治療過程中，需要注意在調(diào)控減緩細胞因子風(fēng)暴反應(yīng)的同時，也應(yīng)該準(zhǔn)確把握用藥劑量，避免藥量過大導(dǎo)致的免疫反應(yīng)過度抑制。由此可見，免疫講求最重要的是平衡，免疫過弱，易受外界病毒細菌的侵害，太強又容易“殺敵八百，自損一千 ”。

白細胞介素-1受體拮抗劑阿那白滯素在單一使用或與其他藥物聯(lián)用時對細胞因子風(fēng)暴有效。

白細胞介素-6是急性炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，是細胞因子風(fēng)暴的病理生理學(xué)特征，在各種潛在的免疫病理病變中，以及在細胞因子風(fēng)暴小鼠模型中，其水平都是高度升高的。托珠單抗是一種靶向白細胞介素-6受體的單克隆抗體，是最早去除細胞因子風(fēng)暴的靶向治療之一。司妥昔單抗直接中和白細胞介素-6，已被證明對許多細胞因子風(fēng)暴疾病有效。因此，托珠單抗和司妥昔單抗已被日本、美國和其他幾十個國家的監(jiān)管機構(gòu)開發(fā)并批準(zhǔn)用于特Castleman病的治療。

TNF是一種強效、多功能、促炎細胞因子。TNF除了誘導(dǎo)發(fā)熱、增強全身炎癥反應(yīng)和激活白細胞介素-6等反應(yīng)外，還能誘導(dǎo)細胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫。

血漿蛋白如補體蛋白和其他炎癥介質(zhì)可參與細胞因子風(fēng)暴的發(fā)病。在細胞因子風(fēng)暴中，可觀察到免疫復(fù)合物消耗增加導(dǎo)致的低補體血癥。幾種補體抑制劑正在評估用于細胞因子風(fēng)暴疾病的治療。

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圖2：細胞因子風(fēng)暴病理特征

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圖3：參與細胞因子風(fēng)暴的T細胞效應(yīng)子群

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圖4：細胞因子風(fēng)暴中的可溶性介質(zhì)。

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引起細胞因子風(fēng)暴的原因

細胞因子風(fēng)暴和細胞因子釋放綜合征是危及生命的系統(tǒng)性炎癥綜合征，可由各種療法、病原體、癌癥、自身免疫狀況和單基因疾病引發(fā)。

引起細胞因子風(fēng)暴的醫(yī)源性原因有：能夠識別和清除CD19+淋巴瘤細胞的CAR - T細胞，博納吐單抗，其他包括利妥昔單抗、基因療法、免疫檢查點抑制劑、心臟搭橋手術(shù)、異體干細胞移植，以及葡萄球菌腸毒素B和弗朗西斯菌。

細胞因子風(fēng)暴也可由自然微生物感染引起，如：引起敗血癥的細菌感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生許多細胞因子，這些細胞因子可導(dǎo)致發(fā)熱、細胞死亡、凝血癥和多器官功能障礙。在試圖清除病原體時，免疫反應(yīng)所造成的附帶損害可能比病原體本身更致命。對微生物產(chǎn)生超炎癥反應(yīng)的患者通常在病原體檢測、效應(yīng)體和調(diào)節(jié)機制或炎癥解決方面存在缺陷。

另有一些微生物可以觸發(fā)細胞因子風(fēng)暴,包括皰疹病毒、及一些流感病毒,例如H5N1禽流感病毒。靜脈免疫球蛋白和恢復(fù)期血漿注射有時可用于幫助控制病原體。對于某些病毒感染，在感染的早期階段用促炎細胞因子治療患者，可以幫助在免疫反應(yīng)發(fā)生有害影響之前控制病毒。

此外，白細胞介素-6是大部分患者發(fā)病的驅(qū)動因素。

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圖5：細胞因子風(fēng)暴的臨床原因，病理驅(qū)動因素和治療方法

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細胞因子風(fēng)暴與COVID-2019

COVID-2019患者中也有細胞因子風(fēng)暴的報道，且其與不良預(yù)后相關(guān)。細胞因子水平在COVID-2019患者中升高的報道以及免疫抑制劑藥物的治療有效性，特別是對于重癥患者,表明細胞因子風(fēng)暴可能是導(dǎo)致COVID-19的發(fā)病機理。

在COVID-19患者中，CD4 +和CD8 + T細胞高頻激活、漿細胞增加，除了全身細胞因子水平升高和激活免疫細胞外,也有一些臨床和實驗室異常數(shù)據(jù)顯示,如C反應(yīng)蛋白升高和肺動脈栓塞的水平,低白蛋白血癥、腎功能障礙,和胸腔積液，表明細胞因子風(fēng)暴紊亂的發(fā)生。實驗室檢測結(jié)果也反映有過度炎癥和組織損傷的發(fā)生。然而，尚不清楚細胞因子風(fēng)暴是COVID-19的一個驅(qū)動因素還是一個次要過程。兩項大型、隨機、對照的抗白介素-6受體抗體治療試驗中并未顯示其對COVID-19住院患者的生存有益。

淋巴細胞減少在細胞因子風(fēng)暴疾病中并不常見，但它是嚴(yán)重COVID-19的一個標(biāo)志。目前還不清楚COVID-19中觀察到的淋巴細胞減少是由于組織浸潤還是淋巴細胞破壞所致.

在使用免疫抑制劑時治療時間的選擇也會對結(jié)果產(chǎn)生重要影響。盡管免疫失調(diào)和細胞因子的在COVID-19治療中的作用尚不清楚，但已有數(shù)百種免疫調(diào)節(jié)藥物正在研究中?？菃慰梗环N抗白介素-1的β單克隆抗體，以及阿那白滯素已被用于研究COVID-19所致的急性呼吸窘迫綜合征。

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最后

在細胞因子風(fēng)暴下，還有更多藥物可能對多種疾病有效，但尚未進行研究?？紤]到越來越多針對免疫系統(tǒng)的的新療法,進一步的研究應(yīng)關(guān)注藥物的鑒定,針對不同患者精準(zhǔn)用藥。此外，生物標(biāo)記物在其中的預(yù)測作用不容忽視。

本文中提到的各種治療方法都有其特定的副作用和風(fēng)險。所有靶向藥物都存在靶向特異性風(fēng)險，聯(lián)合治療比單藥治療具有更大的潛在風(fēng)險。此外，病理性過度炎癥本身就是一種免疫缺陷，可使患者面臨感染的風(fēng)險，而免疫抑制劑極有可能進一步增加風(fēng)險。在這個細胞因子精確分析和提倡個體化治療的時代，筆者建議在經(jīng)驗性進行治療時，必須對患者進行監(jiān)測和給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，而且應(yīng)該進行隨機對照試驗來評估療效和安全性。推進細胞因子風(fēng)暴的研究和治療需要收集組學(xué)研究的樣本，需要不同特長的專家之間的合作。期望在以生物標(biāo)志物為指導(dǎo)的細胞因子風(fēng)暴個體化治療方面取得了科學(xué)突破。



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