醫(yī)學(xué)科普:肺結(jié)核有神藥?英雙盲對(duì)照試驗(yàn)功不可沒,但惡魔仍未走遠(yuǎn)
作者:朱文靚
發(fā)布時(shí)間:2021-01-04
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醫(yī)學(xué)科普:肺結(jié)核有神藥?英雙盲對(duì)照試驗(yàn)功不可沒,但惡魔仍未走遠(yuǎn)

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1946 年的某一天,28 歲的倫敦市民約翰走進(jìn)了布朗普頓醫(yī)院,這是英國(guó)最大的肺病??漆t(yī)院。在這之前,約翰已經(jīng)連續(xù)好幾天發(fā)低燒,晚上盜汗,整天不停地地咳嗽,更可怕的是,在咳出的痰液中還帶著血絲。

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檢查結(jié)束后,醫(yī)生很肯定地告訴他:你得的病是肺結(jié)核晚期。約翰還沒有完全反應(yīng)過來,醫(yī)生就交給他一個(gè)信封并告訴他:請(qǐng)帶著這個(gè)信封去住院部辦手續(xù)。約翰接過信封,又劇烈地咳起來,肺結(jié)核晚期就像是一張死亡通知書。他呆呆地盯著信封沉默不語(yǔ),信封上簡(jiǎn)潔地寫著“布朗普頓醫(yī)院”和一串編號(hào),看著像一串隨機(jī)數(shù)。打開信封,里面有一張卡片,用粗體標(biāo)著一個(gè)字母“S”。

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看著這張奇怪的卡片,約翰心里升騰起一絲希望,但醫(yī)生示意他不要多問,直接去住院部。約翰起身離開,情緒極度復(fù)雜,最多的當(dāng)然是恐懼和憂慮,但強(qiáng)烈的求生欲又讓他對(duì)這張卡片充滿了幻想,他不知道這張卡片上的字母 S 到底是什么含義,只能猜測(cè)著各種可能性。

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約翰的恐懼來自于這種可怕疾病的死亡率。即便到了現(xiàn)代,根據(jù)世衛(wèi)組織的數(shù)據(jù)[1],結(jié)核病是全球范圍內(nèi)十大死亡原因之一,也是單一傳染病中的頭號(hào)殺手,它存在于所有國(guó)家和所有年齡段。而且這種病具有極強(qiáng)的傳染性,當(dāng)肺結(jié)核患者咳嗽、打噴嚏或者吐痰時(shí),就容易傳播疾病,感染后的人終身發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)是 5~15%。但是一旦發(fā)病,如果沒有得到適當(dāng)?shù)闹委?,死亡率超過 45%。可想而知,在還沒有特效藥的 20 世紀(jì) 40 年代,如果知道自己得了肺結(jié)核,就跟現(xiàn)代人得知自己已經(jīng)癌癥晚期是一樣的心情。

肺結(jié)核有神藥?英雙盲對(duì)照試驗(yàn)功不可沒,但惡魔仍未走遠(yuǎn)

英國(guó)皇家布朗普頓醫(yī)院

白色瘟疫

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肺結(jié)核到底是一種什么樣的疾???它的發(fā)病機(jī)理又是什么呢?這是一種非常古老的疾病,最早可以追溯到公元前 2400年[2]。當(dāng)時(shí)古埃及的木乃伊脊柱片段,明確證實(shí)了結(jié)核性腐蝕病變。所以算起來,結(jié)核病至少有4000 多年的歷史了。我國(guó)長(zhǎng)沙馬王堆出土的辛追夫人,她的遺體經(jīng)解剖就確認(rèn)左肺上有肺結(jié)核留下的鈣化斑。這至少證明,兩千多年前,肺結(jié)核就已經(jīng)傳入我國(guó)了。

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我國(guó)古代把肺結(jié)核稱為“癆病”,發(fā)病率極高,因?yàn)槊耖g有“十有九癆”的說法,甚至癆病被稱為中國(guó)的國(guó)病。新中國(guó)成立初期,大城市的結(jié)核病傳染率高達(dá) 80%~90%,發(fā)病率為十萬分之四千,也就是說,每 25 個(gè)人中就有一個(gè)結(jié)核病患者[3]。可以說,中國(guó)也是肺結(jié)核的重災(zāi)區(qū)。

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《紅樓夢(mèng)》里的林黛玉,從癥狀來看,得的應(yīng)該就是肺結(jié)核。整部作品中經(jīng)常能讀到黛玉半夜驚醒、盜汗、咳血的段落。是的,肺結(jié)核的典型癥狀就是劇烈咳嗽、胸痛、咳血或咳痰、發(fā)熱、盜汗、虛弱、疲勞、沒有食欲等等。

肺結(jié)核有神藥?英雙盲對(duì)照試驗(yàn)功不可沒,但惡魔仍未走遠(yuǎn)

紅樓夢(mèng) 1987 版劇照

很多中外大文豪都是死于肺結(jié)核,比如濟(jì)慈、契訶夫、卡夫卡、魯迅等等。

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熱愛科學(xué)的讀者一定知道量子力學(xué)中著名的波動(dòng)方程,就是薛定諤在患上肺結(jié)核后的療養(yǎng)期間完成的。

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雖然歷史悠久、遍及全世界,但人們一直搞不清楚這種病是怎么發(fā)生的,只是隱約地知道這種病好像是一種傳染病。公元前的古希臘時(shí)期,希波克拉底就認(rèn)為結(jié)核病是一種廣泛傳播的疾病,告誡他的學(xué)生不要接觸晚期患者。17 世紀(jì)的意大利醫(yī)學(xué)著作中也提到了這是一種傳染性疾病。

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但是,這些典籍對(duì)于預(yù)防結(jié)核病的感染有些作用,對(duì)治療卻沒有幫助。

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為了更深入的研究,1679 年,一名叫做西爾維(Franciscus Sylvius)的醫(yī)生解剖了病死者的尸體,他發(fā)現(xiàn)病人肺部有顆粒狀的病變,是一些灰白色的團(tuán)塊,這被稱為結(jié)節(jié)[4],但他的收獲也就僅此而已。后來 1839 年德國(guó)醫(yī)生舒來恩(Johann Lukas Schonlein)根據(jù)結(jié)節(jié)的特性,把這種疾病命名為結(jié)核?。═uberculosis)。而因?yàn)檫@種白色的結(jié)節(jié)現(xiàn)象,人們也把這種恐怖的傳染病叫做白色瘟疫。

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白色的結(jié)節(jié)

發(fā)現(xiàn)病原體

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又過了 20 多年,1865 年,法國(guó)軍醫(yī)維勒敏(Jean-Antoine Villemin)證實(shí)了結(jié)核病可以從人傳染給牛,再傳染給兔子,他猜想這可能是由微生物引起的。

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與他有同樣猜想的科學(xué)家也不少,當(dāng)時(shí)有很多科學(xué)家都在試圖找到罪魁禍?zhǔn)?,但一直就沒有人能找到并證明真正的病原體。

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直到 1881 年,著名的德國(guó)細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫,也開始了結(jié)核病病原體的研究??坪找?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了炭疽桿菌而名聲大噪,這次他又通過無數(shù)次的染色試驗(yàn),終于在編號(hào)為 271 號(hào)的樣本中看到了細(xì)長(zhǎng)的紡錘形細(xì)菌,于是科赫把它命名為結(jié)核桿菌。就是在研究結(jié)核桿菌的過程中,科赫逐步形成了證明某種疾病是由微生物引起的基本法則,這對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來說,是極其重要的成果,這就是著名的科赫法則??坪找?yàn)閷?duì)結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn),在 1905 年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。

肺結(jié)核有神藥?英雙盲對(duì)照試驗(yàn)功不可沒,但惡魔仍未走遠(yuǎn)

科赫發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌紀(jì)念郵票

研究進(jìn)展到這里,醫(yī)學(xué)界總算是找到了結(jié)核病的病因了,原來就是結(jié)核桿菌在作祟,它是一種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌,具有復(fù)雜的細(xì)胞壁,呈現(xiàn)出小型的棒狀結(jié)構(gòu)。它最容易影響肺部,產(chǎn)生肺結(jié)核。當(dāng)然,也不限于肺部,結(jié)核桿菌也會(huì)經(jīng)過血液或淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸,傳播到身體的任何部位,比如大腸、腦膜、腎臟甚至骨頭內(nèi)部等等。

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現(xiàn)在病因找到了,你可能以為剩下的就是有的放矢,針對(duì)性地消滅這種細(xì)菌就好??墒牵虑椴]有想象的那么容易??坪赵趪L試了很多方法,提取了一種結(jié)核菌素,但最終還是失敗了。

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嬰兒的第一支疫苗

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如果把結(jié)核桿菌侵入人體導(dǎo)致結(jié)核病看作是一個(gè)守城戰(zhàn),要取得勝利,在被攻陷后反擊敵軍是一個(gè)思路,但如果能在攻陷前抵御住敵人,就是更好的辦法。這就是疫苗思路。

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著名的巴斯德研究所有一名細(xì)菌學(xué)博士,叫卡爾美(Albert Calmette),他在一次學(xué)術(shù)會(huì)議上結(jié)識(shí)了獸醫(yī)介林博士(Camille Guerin),并把他邀請(qǐng)來一起工作。1901 年卡爾美開設(shè)了歐洲第一家結(jié)核病診療所,走上了結(jié)核病的研究之路。

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卡爾美(Albert Calmette,左)介林 (Camille Guerin,右)


我們之前講過天花的故事,愛德華·琴納醫(yī)生從牛痘中生產(chǎn)牛痘苗,給人接種后就可以免疫人型天花。受到這個(gè)啟發(fā),卡爾美和介林也想從牛型結(jié)核桿菌上著手研究。但是,這個(gè)牛型結(jié)核桿菌的毒性比較強(qiáng)。這一點(diǎn)正好和天花的牛痘苗相反,天花牛痘苗毒性弱,所以作為疫苗比較安全。而牛型結(jié)核桿菌則不行,用它來做疫苗毒性太強(qiáng),風(fēng)險(xiǎn)太高。

這倆人畢竟是巴斯德所的得力干將,有著豐富的研究經(jīng)驗(yàn),很快他們就想到通過傳代減毒的方法(簡(jiǎn)而概之,讓結(jié)核桿菌不停地繁殖傳代),期待它們?cè)诜敝车倪^程中改變性狀。如果某種性狀能夠使毒性減弱,就保留下來繼續(xù)傳代。

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在無數(shù)次的實(shí)驗(yàn)中,他們發(fā)現(xiàn) 5% 牛膽汁的甘油馬鈴薯是最合適的培養(yǎng)基,并且隨著傳代次數(shù)的增多,總能篩選出更弱的毒株來。1921 年,他們終于找到了合適的菌種,這時(shí)已經(jīng)傳到第 231 代了。他們?cè)陔嗍笊砩献C明了疫苗的免疫效果,同時(shí)也確認(rèn)了疫苗的安全性。巴斯德所用他們兩人名字的首字母來命名這種疫苗,也就是 BCG,中文名就叫卡介苗。

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卡介苗問世后,拯救了無數(shù)兒童,對(duì)于那些出生于結(jié)核病家庭的兒童,第一年的結(jié)核病發(fā)病率從 25% 降低到了 2%[5],效果非常顯著。

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其實(shí)卡介苗對(duì)于我們每一個(gè)人都不陌生。新出生的嬰兒正常情況下出生第一天就會(huì)接種卡介苗。如果你此刻正好方便,那請(qǐng)你抬一抬左手臂,上臂的那個(gè)圓形疤痕就是卡介苗的接種證明。

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卡介苗接種痕跡

我國(guó)引進(jìn)卡介苗也是一個(gè)曲折的過程。當(dāng)時(shí)巴斯德所公布卡介苗的研究成果后,有一位叫王良的醫(yī)生也注意到了那篇論文[6]。早些年他從越南河內(nèi)學(xué)醫(yī)回國(guó)時(shí),才得知一兄一妹都死于結(jié)核病,因此對(duì)結(jié)核病防治的進(jìn)展特別關(guān)注。他看到論文后,在 1931 年就遠(yuǎn)赴法國(guó)到巴斯德研究所找到了卡爾美博士,跟著學(xué)習(xí)卡介苗的研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)。兩年多后,他帶著菌苗回到祖國(guó),在重慶自己的診所開始給人接種。不過由于當(dāng)年的動(dòng)蕩,以及沒有獲得當(dāng)時(shí)官方的認(rèn)可,他的卡介苗在 1937 年被勒令禁止了。

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之后隨著國(guó)內(nèi)生物制品的研究發(fā)展,上海租界巴斯德所的劉永純、中央防疫處的湯飛凡等人逐漸又重復(fù)引進(jìn)了卡介苗菌種。不管怎樣,卡介苗在國(guó)內(nèi)算是鋪開了。

但是,就在人們以為可以像天花疫苗那樣苗到病除,越來越多的事實(shí)卻證明,卡介苗的保護(hù)效果不是完美的[7]。對(duì)兒童期腦膜炎和散播性結(jié)核病的保護(hù)效果非常好,平均保護(hù)率達(dá)到了 86%,這達(dá)到了大多數(shù)疫苗的保護(hù)率[8]。但是在成人中的保護(hù)效果并不明顯,它不能預(yù)防原發(fā)性感染和肺部潛伏感染的復(fù)發(fā)。

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尋找結(jié)核病治療的特效藥依然是一個(gè)有待攻破的醫(yī)學(xué)難題。

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揭開抗生素的大幕:鏈霉素

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美國(guó)羅格斯大學(xué)的賽爾曼·瓦克斯曼(Selman Abraham Waksman)是一位著名的土壤學(xué)家。1915 年他在讀大學(xué)的時(shí)候就開始研究土壤微生物,并和同學(xué)一起提取出了一種灰色放線菌。

肺結(jié)核有神藥?英雙盲對(duì)照試驗(yàn)功不可沒,但惡魔仍未走遠(yuǎn)

賽爾曼·瓦克斯曼(Photo by Tarza Studio, New Brunswick, New Jersey)

當(dāng)時(shí)人們發(fā)現(xiàn),如果結(jié)核桿菌掉落到土壤中,很快就會(huì)被殺死,那么土壤中是不是存在某種微生物或者某種物質(zhì)可以抵抗結(jié)核桿菌呢?1932 年,瓦克斯曼教授受到美國(guó)對(duì)抗結(jié)核病協(xié)會(huì)的委托,開始研究這個(gè)問題。他受到弗萊明從青霉菌中提取的青霉素的啟發(fā),著手從放線菌中尋找抗菌物質(zhì)。1939年,他也獲得了默克公司的資助。

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到 1941 年,瓦克斯曼和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)研究了超過 8000 種菌種,也發(fā)現(xiàn)了各種菌素。1943 年,他的學(xué)生沙茨(Albert Schatz)從灰色放線菌中提取出了一種新的菌素,被命名為鏈霉素。抗生素這個(gè)詞也是在這個(gè)過程中出現(xiàn)的,如果說弗萊明的青霉素是揭開了幕布的一角,那么,瓦克斯曼就是那位真正揭開了抗生素大幕的人[9]。

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提取出鏈霉素的灰色鏈霉菌

1944 年瓦克斯曼就把鏈霉素交給了梅奧診所進(jìn)行研究。不負(fù)眾望,這個(gè)鏈霉素展現(xiàn)出了很多優(yōu)秀的特性,能對(duì)抗很多種細(xì)菌,包括結(jié)核桿菌,并和青霉素的效果形成互補(bǔ)。他們把鏈霉素用于結(jié)核病的豚鼠,在持續(xù)治療 6 個(gè)月時(shí),發(fā)現(xiàn) 16 個(gè)病灶都消退了。30% 的豚鼠在組織學(xué)和細(xì)菌學(xué)方法檢測(cè)下都檢測(cè)不到結(jié)核桿菌,其余 70% 的病情也都被遏制住了。人體試驗(yàn)中,21 名肺結(jié)核患者在使用 4 周的鏈霉素后,至少有 16 名患者病情有明顯的好轉(zhuǎn)。

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這個(gè)鏈霉素一出現(xiàn)可不得了,一方面它顯現(xiàn)出了強(qiáng)大的殺菌能力,土壤對(duì)結(jié)核桿菌的殺滅作用正是這個(gè)鏈霉素的貢獻(xiàn)。另一方面,由于鏈霉素帶來的巨大經(jīng)濟(jì)效益,沙茨和瓦克斯曼還對(duì)簿公堂,爭(zhēng)奪發(fā)現(xiàn)權(quán),這也從側(cè)面印證了鏈霉素是多么重大的發(fā)現(xiàn)。

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其實(shí),鏈霉素的作用機(jī)理是可以阻斷感染細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成,從而抑制結(jié)核桿菌的繁殖。

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瓦克斯曼在 1952 年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng),表彰他在發(fā)現(xiàn)鏈霉素過程中所作的貢獻(xiàn)。

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奧斯汀隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)

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當(dāng)這些消息傳到英國(guó)的時(shí)候,給醫(yī)學(xué)界帶來了極大的振奮。但是在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教授奧斯汀·布拉德福德·希爾(Austin Bradford Hill)看來,這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。當(dāng)時(shí)的醫(yī)生已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了人體自愈和安慰劑效應(yīng)。一些科學(xué)思維縝密的醫(yī)學(xué)家已經(jīng)意識(shí)到,如果要證明一款藥物有效,必須要剔除這些干擾因素。而剔除這些干擾因素的唯一方法就是進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。

肺結(jié)核有神藥?英雙盲對(duì)照試驗(yàn)功不可沒,但惡魔仍未走遠(yuǎn)

奧斯汀·布拉德福德·希爾(Austin Bradford Hill)奧斯汀·布拉德福德·希爾(Austin Bradford Hill)

1946 年,英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(MRC)計(jì)劃對(duì)鏈霉素進(jìn)行臨床試驗(yàn)[10][11],他們從美國(guó)訂購(gòu)了 50 克鏈霉素,奧斯汀則成為了委員會(huì)的成員之一。這也是醫(yī)學(xué)史上第一次嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)(RCT),具有偉大的開創(chuàng)性意義。[12]

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考慮到鏈霉素?cái)?shù)量有限,他設(shè)計(jì)的試驗(yàn)是這樣安排的:挑選那些年齡在 15~30 歲的肺結(jié)核患者,他們必須是新近感染的急性進(jìn)行性雙側(cè)肺結(jié)核,并且不適合萎陷療法。(萎陷療法是向胸腔或腹腔人工注入清潔空氣的一種治療手段,能使病變肺選擇性萎縮。)如果有滿足條件的患者,會(huì)發(fā)送給國(guó)家協(xié)調(diào)中心的負(fù)責(zé)人,判斷符合標(biāo)準(zhǔn)后,會(huì)就近安排病床,并分配一個(gè)帶隨機(jī)編號(hào)的信封,里面會(huì)有一張標(biāo)注“S”或者“C”的卡片。S 其實(shí)就是鏈霉素(Streptomycin)的首字母;而 C 則是對(duì)照組(Control)的意思。如果是同一醫(yī)院內(nèi),兩組人不可以安排到相同的病房,以防互相交流。

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我們故事一開頭提到的那位約翰,他就被幸運(yùn)地隨機(jī)分配到了 S 組。事實(shí)上,S 組 和 C 組都會(huì)得到當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)技術(shù)上的標(biāo)準(zhǔn)治療和安排臥床休息。唯一的區(qū)別是,S 組額外使用了鏈霉素。像他一樣分配到 S 組的一共有 55 名患者,而作為對(duì)照的 C 組有 52名 患者。

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約翰每個(gè)月都會(huì)進(jìn)行胸部 X 光片拍攝,評(píng)估進(jìn)展情況,定期記錄發(fā)燒、體重和沉降率等生理指標(biāo)。而進(jìn)行胸片檢查的醫(yī)生也完全不知道分組情況,這樣可以防止檢查結(jié)果出現(xiàn)傾向性預(yù)設(shè)。

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就這樣過了半年,實(shí)驗(yàn)評(píng)估結(jié)果時(shí),S 組中僅有 4 例死亡,而 C 組中有 15 例死亡。鏈霉素顯示出了顯著的效果。很快,默克公司開始大量生產(chǎn)鏈霉素,在結(jié)核病的治療中發(fā)揮了重要的作用。

肺結(jié)核有神藥?英雙盲對(duì)照試驗(yàn)功不可沒,但惡魔仍未走遠(yuǎn)

1940 年代 Merck 公司生產(chǎn)的鏈霉素應(yīng)用于肺結(jié)核治療

說明一下,對(duì)照組并不是放棄治療的意思,他們沒有受到不公正的待遇。他們接受的治療仍然是當(dāng)時(shí)最標(biāo)準(zhǔn)的治療,并且對(duì)于對(duì)照組的患者,協(xié)調(diào)中心讓他們享有優(yōu)先入院權(quán)。而且一旦證明鏈霉素有效,在藥品供應(yīng)得到改善后,他們將獲得新藥物的治療,還能避免新藥的未知副作用。所以,在醫(yī)學(xué)倫理上是沒有問題的。

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可惜的是,鏈霉素也不是神藥。雖然在數(shù)據(jù)上顯示出了顯著的效果,但是它的副作用也逐漸顯現(xiàn)出來,它會(huì)損害前庭神經(jīng)和耳蝸神經(jīng),嚴(yán)重的可導(dǎo)致永久性聽力喪失,對(duì)腎臟也有一定的毒性。

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當(dāng)然兩害相權(quán)取其輕,保住生命是第一重要的。不過,還是會(huì)有部分病人對(duì)鏈霉素產(chǎn)生耐藥性。這就使得鏈霉素治療,對(duì)于某些人來說,只有害處沒有好處。

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結(jié)核病耐藥性及現(xiàn)狀

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到了上世紀(jì)五、六十年代,異煙肼、吡嗪酰、乙胺丁醇、利福平相繼研發(fā)成功,它們交替或組合使用可以大大降低結(jié)核桿菌的耐藥發(fā)生率。這些藥物一直使用到現(xiàn)在,成為了抗結(jié)核病的一線藥物。

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到了八十年代,工業(yè)化國(guó)家結(jié)核病的發(fā)病率開始穩(wěn)定下降,以美國(guó)為例,每年發(fā)病數(shù)從 1980 年的 2800 0例下降到了 1984年 的 22000 例[13]。照這個(gè)趨勢(shì),人們普遍認(rèn)為結(jié)核病將不再成為公共衛(wèi)生的威脅。

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但是,就在人們看到勝利曙光的時(shí)候,許多國(guó)家減少了對(duì)結(jié)核病控制的資助,結(jié)果是,情況又開始變壞。到 1992 年,美國(guó)發(fā)病數(shù)又回升到了 26000 多例。整個(gè) 80 年代呈現(xiàn)一個(gè)U形曲線。從 1980 年到 2000 年,撒哈拉以南的一些非洲國(guó)家發(fā)病率從十萬分之五十增長(zhǎng)到了十萬分之兩百以上,津巴布韋甚至達(dá)到了十萬分之四百,增長(zhǎng)了8倍;前蘇聯(lián)成員國(guó)也從 1991 年的十萬分之四十增長(zhǎng)到了 2000 年的十萬分之七十左右。與此同時(shí),結(jié)核桿菌耐藥性卻越來越普遍,出現(xiàn)了耐藥性結(jié)核病,1993 年一項(xiàng)研究表明,紐約的耐藥和耐多藥病例分別占了 23% 和 7%。這里的耐多藥也就是對(duì)異煙肼和利福平這兩種一線藥物產(chǎn)生了耐藥,這種情況就需要選擇二線藥物進(jìn)行治療。

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WHO 官網(wǎng)的結(jié)核病人圖片

1993 年,世衛(wèi)組織為了強(qiáng)化控制結(jié)核病的傳播,宣布結(jié)核病是“全球緊急事件”。

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耐藥性已經(jīng)成為消除結(jié)核病的最主要障礙。繼耐多藥結(jié)核病之后,還出現(xiàn)了對(duì)二線藥物也產(chǎn)生抵抗的廣泛耐藥結(jié)核病,甚至現(xiàn)有藥物治療均無效的“完全耐藥結(jié)核病”。全球報(bào)道最早的完全耐藥結(jié)核病人是意大利的兩名婦女,她們?cè)?2003 年去世[14]。不過目前為止,由于缺乏二線藥物的耐藥數(shù)據(jù),以及不能把體外檢測(cè)結(jié)果和實(shí)際臨床效果等同起來,世衛(wèi)組織還沒有認(rèn)可“完全耐藥”這個(gè)術(shù)語(yǔ)[15]。

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全球范圍來看,印度和我國(guó)是耐藥結(jié)核病的重災(zāi)區(qū),我國(guó)的耐藥占比占到了 14%,印度是27%[16]。

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據(jù) 2020 年 10 月 14 日更新的全球結(jié)核病報(bào)告公布的數(shù)據(jù)[17],2019年全球共有 140 萬人死于結(jié)核病,估計(jì)有 1000 萬新發(fā)結(jié)核病例,而耐多藥病例數(shù)量比 2018 年多了 10%。不過好消息是,結(jié)核病發(fā)病率每年下降 2%,在 2015 年到 2019 年期間累計(jì)下降了 9%。

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中國(guó)的情況也有相當(dāng)比例的好轉(zhuǎn),從 2000 年到 2019 年,估計(jì)發(fā)病數(shù)逐年下降,從 140 萬下降到了 83.3 萬[18],平均每年 2.7% 的下降率。

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2014 年 5 月,第 67 屆世界衛(wèi)生大會(huì)后發(fā)布了遏制結(jié)核病戰(zhàn)略[19],其愿景是:一個(gè)沒有結(jié)核病的世界,結(jié)核病不再導(dǎo)致死亡、疾病和痛苦。到 2035 年結(jié)核病死亡數(shù)比 2015 年降低 95%,發(fā)病數(shù)降低 90%,沒有因結(jié)核病而面臨災(zāi)難性影響的家庭。

肺結(jié)核有神藥?英雙盲對(duì)照試驗(yàn)功不可沒,但惡魔仍未走遠(yuǎn)

全球遏制結(jié)核病戰(zhàn)略2035年目標(biāo)

這份戰(zhàn)略在 2018 年聯(lián)合國(guó)會(huì)議上再次重申,獲得了所有成員國(guó)的支持。

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在這段人類對(duì)抗結(jié)核病的曲折歷史中,我覺得最有歷史性意義的就是奧斯汀的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。

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在我看來,隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)在醫(yī)學(xué)史上的地位不管給多高的評(píng)價(jià)都不過分。被喻為 21 世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)新思維的“循證醫(yī)學(xué)”就是以隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)為核心。我認(rèn)為,在沒有隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的時(shí)代,醫(yī)學(xué)總有些玄學(xué)的味道。醫(yī)療方案和疾病康復(fù)之間,很難證明確定的因果關(guān)系。但是,當(dāng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)逐漸走入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究范式后,醫(yī)學(xué)的科學(xué)性才變得越來越強(qiáng),醫(yī)學(xué)也逐漸開始擺脫玄學(xué)的影子。

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我真心希望大家能夠跳出日常的邏輯陷阱,擁有更多的科學(xué)思維。尤其是在醫(yī)學(xué)方面,對(duì)那些所謂的民間偏方、一藥治百病的傳說敬而遠(yuǎn)之,我也希望大家能克服對(duì)自己身體的感性認(rèn)知,相信科學(xué)共同體驗(yàn)證的理性結(jié)論。



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