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100多年前，卡爾梅特和介林在土豆片上的發(fā)現(xiàn)，讓人類戰(zhàn)勝了一種曾肆無忌憚奪取生命的可怕疾?。?00多年后，卡介苗與阿爾茨海默癥的意外聯(lián)系是否會打贏另外一場戰(zhàn)役，真實還是假象？科學終會給出答案。

編譯 | 小葉

卡介苗，這一在中國幾乎盡人皆知、每個新生兒都要接種的疫苗，正在成為科學家的研究新寵。他們想用它來攻克另一百年難治之癥——阿爾茨海默癥，近幾年已經(jīng)取得了多項進展。

淀粉樣蛋白的新認知

凡是知道阿爾茨海默癥的人，對“淀粉樣蛋白假說”一定不陌生。盡管近年來該假說爭議不斷，它仍然是解釋阿爾茨海默癥致病機理的主流理論，研究人員也以其為靶點鉆研各種治療方法。該理論假定大腦中β-淀粉樣蛋白的漸進累積斑塊化，從而觸發(fā)復雜的級聯(lián)反應：神經(jīng)元細胞死亡，神經(jīng)元突觸缺失，漸進性神經(jīng)遞質愈發(fā)不足，所有這些效應最終導致癡呆的臨床癥狀。[1]

那么，如果我們再往前溯源：導致β-淀粉樣蛋白斑塊化開始出現(xiàn)的確切原因是什么？至今沒有答案。

2022年，一篇發(fā)表在《公共科學圖書館：病原體》（PLoS Pathogens）上的論文[2]提出了一條新的致病通路，即病原體感染—免疫系統(tǒng)運作—β-淀粉樣蛋白累積—神經(jīng)退行性疾病發(fā)生。具體來說，當我們年輕時，自身防御系統(tǒng)可以抵御細菌、病毒或真菌進入大腦。然而，隨著年齡的增長，免疫細胞能力式微，微生物趁機進入神經(jīng)組織中。而免疫系統(tǒng)生產(chǎn)β-淀粉樣蛋白以殺死入侵微生物，發(fā)揮短期的保護作用。如果大腦的免疫細胞，即小膠質細胞能正常工作，它們就能在病原體危機解除之后，清除掉這些淀粉樣蛋白。但是，在許多阿爾茨海默癥患者病例中，小膠質細胞似乎出現(xiàn)了功能障礙，無法及時清理，淀粉樣蛋白質由此不斷沉積、斑塊化，反過來開始損傷神經(jīng)元。實際上，上世紀90年代發(fā)表的相關尸檢報告[3]就發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥逝者大腦中寄生著常見的微生物，例如引發(fā)唇皰疹的1型單純皰疹病毒，這些微生物通常被困于淀粉樣蛋白中。

圖1：圖片展示了病原體感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，激活免疫反應，其中β-淀粉樣蛋白累積便是消除病原體的手段之一，但隨后也會形成淀粉樣蛋白沉積斑塊。來源：
10.1371/journal.ppat.1010929

其實學界已有研究報告β-淀粉樣蛋白質另一不為人知的特性：可抵抗微生物。2018年發(fā)表在《阿爾茨海默癥期刊》（Journal of Alzheimer’s Disease）上的綜述文章文[4]提供諸多研究證據(jù)，表明在人類和動物模型內(nèi)，大腦感染后進一步刺激了β-淀粉樣前體蛋白的加工，包括降解切割后由40-和42-氨基酸殘基組成的蛋白的生成，這兩種蛋白質也是阿爾茨海默癥患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的主要存在形式，它們?nèi)菀桌w維化聚集起來，形成不同大小的可溶性聚集體，β-淀粉樣蛋白寡聚體便是其中一種[5]，科學家通過在體和體外實驗表明這些寡聚體具有強效的廣譜抗菌特性，可捕獲病原體，破壞其細胞壁，持續(xù)抵抗細菌和病毒的感染。而清除β-淀粉樣蛋白的阿爾茨海默癥的臨床試驗，則觀測到患者隨后感染程度有所增加。

同年，另一篇研究[6]則通過小鼠模型和人類神經(jīng)元細胞培養(yǎng)感染模型，揭示了β-淀粉樣蛋白寡聚體可結合皰疹病毒表面糖蛋白，一方面加速β-淀粉樣蛋白沉積，另一方面對嗜神經(jīng)性單純皰疹病毒 1 (HSV1) 和人類皰疹病毒 6A 和 B 展開捕獲。再次支持β-淀粉樣蛋白可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫過程發(fā)揮保護性作用的說法。

由此可見，β-淀粉樣蛋白的短暫活動有助于大腦消滅入侵微生物，但隨后卻因免疫功能障礙從“得力助手”成為可能的“致病殺手”。事實上，靶向β-淀粉樣蛋白一直是多年來學界設計阿爾茨海默癥治療藥物的策略之一，經(jīng)過幾十年的研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局僅批準了兩款治療早期阿爾茨海默癥的單克隆抗體藥物：ADUHELM[7]和Leqembi[8]，它們能選擇性結合患者大腦中β-淀粉樣蛋白沉積斑塊，將其中和并消除，能緩解部分患者的疾病進展，但整體生活質量的改善往往有限，還有一定的不良反應[9]。

而對β-淀粉樣蛋白特性的新認識提供了另一對抗思路：如果能增強免疫系統(tǒng)的整體功能而不只為消除β-淀粉樣蛋白沉積，或許就能讓免疫細胞及時清除沉積的斑塊，防止進一步病變的發(fā)生。

百年老藥展現(xiàn)新用途

有時候，科學發(fā)現(xiàn)往往出現(xiàn)在最讓人意想不到的地方。

讓我們先回到20世紀初的法國，醫(yī)生阿爾貝·卡爾梅特（Albert Calmette）和獸醫(yī)卡米爾·介林（Camille Guérin）合力尋找牛結核病傳播的途徑。為實現(xiàn)這個目的，他們首先需要培養(yǎng)出牛結核病菌，倆人發(fā)現(xiàn)將切片的土豆和牛膽、甘油一起煮熟，能“熬制”出完美的病菌培養(yǎng)基。不過在培養(yǎng)過程中，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)隨著每一代細菌的生長，它們的毒力會越來越弱，一代不如一代。隨后，動物即便感染了多代培養(yǎng)出來的細菌，它們非但不再生病，而且還不會再受到野生結核病菌的感染。到了1921年，兩位醫(yī)生在首個人類患者身上進行測試，受試對象是一名嬰兒，他的母親剛死于肺結核沒多久，結果奏效了。于是，在日后拯救下數(shù)百萬生命的卡爾梅特-介林疫苗（亦稱為卡介苗）由此誕生，并得到了廣泛接種。

發(fā)明卡介苗的兩位醫(yī)生，左圖為醫(yī)生阿爾貝·卡爾梅特（Albert Calmette），右圖為獸醫(yī)卡米爾·介林（Camille Guérin）

然而，卡爾梅特和介林生前可能從未想到，自己的研究可能啟發(fā)一個多世紀后的科學家，將卡介苗用于研究另一種截然不同的疾病，而且還得出了令人意想不到的結論：卡介苗可能保護人們大腦，以免發(fā)展出阿爾茨海默癥。

這個說法聽上去好像很離譜，但數(shù)十年來學界確實展開研究，表明卡介苗的保護范圍出乎意料的廣泛，遠超其最初研發(fā)目的。例如，發(fā)表在《疫苗》（Vaccines）期刊上的一篇薈萃分析研究文[10]揭示卡介苗可降低呼吸道感染風險。而另一篇雙盲隨機臨床實驗[11]則表明對于呼吸道感染風險，接種卡介苗可提供強勁的保護效力。

除了呼吸道感染，卡介苗還作為非肌層浸潤性膀胱癌的標準治療手段：將減毒細菌遞送到器官中，能激活免疫系統(tǒng)去消滅腫瘤，由此可降低腫瘤復發(fā)的風險，降低癌癥進一步發(fā)展成更具侵襲性疾病的可能性。[12]

甚至在新冠大流行期間，一些研究認為卡介苗可能對新冠病毒感染有保護作用。例如美國弗吉尼亞理工大學、國家過敏與傳染病研究所等機構研究人員，就于2020年7月在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表報告稱[13]，他們回顧了卡介苗預防新冠病毒感染的潛在生物學證據(jù)，在排除潛在干擾因素后，發(fā)現(xiàn)在國情相似的各歐洲國家，一個國家的卡介苗接種率與新冠病亡率之間存在顯著相關性。卡介苗接種率每提高約10%，新冠病亡率就會降低10.4%。

具體到卡介苗治療阿爾茨海默癥，已有動物模型研究提供了一些初步證據(jù)。2017年，中國中山大學中山醫(yī)學院團隊發(fā)表論文[14]，通過阿爾茨海默癥小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，接種卡介苗的小鼠大腦中發(fā)揮炎癥消退作用的單核細胞募集得到了增強，聚集到大腦中斑塊病變區(qū)域；與此同時，還生成了更多可增強免疫功能的循環(huán)干擾素-γ，抗炎細胞因子水平得到了上調(diào)，最終模型小鼠腦部炎癥得到緩解。

卡介苗之所以能在上述各研究中發(fā)揮免疫增強效果，得益于“免疫系統(tǒng)訓練”這一過程。當個體接種卡介苗之后，與細胞因子生成相關的基因表達發(fā)生變化。細胞因子是一種能夠激活我們身體內(nèi)其他防御機制，包括白細胞在內(nèi)的小分子，從而讓身體更有效地應對威脅，包括外來入侵的病毒或細菌，或者生長不可控的細胞突變等。

如此一來，卡介苗的“免疫系統(tǒng)訓練”便與前文提出的通過增強免疫系統(tǒng)來預防阿爾茨海默癥的設想聯(lián)系到了一起：通過訓練，身體的防御能力得到了增強，將病原體阻擋在進入大腦之前。此外，增強的免疫系統(tǒng)還能及時有效地清除大腦中的β-淀粉樣蛋白，且不傷害健康的神經(jīng)組織。

好消息不斷，但仍需保持謹慎

既然在小鼠模型實驗中，卡介苗接種產(chǎn)生了積極效果，那么對人類來說是否也同樣奏效呢？為回答這個問題，全球多個研究團隊展開了探索。

來源：pixabay

耶路撒冷希伯來大學哈薩德醫(yī)學中心（Hadassah Hebrew University Medical Center）的Ofer Gofrit團隊收集了1371名平均年齡為68.1歲的膀胱癌患者相關數(shù)據(jù)，他們或接受過，或未接受過卡介苗治療。在之后的隨訪期間，發(fā)現(xiàn)接受過卡介苗治療的患者罹患阿爾茨海默癥的風險要比未接受過卡介苗治療的患者低4倍以上[15]。該結果于2019年發(fā)表在《公共科學圖書館：病原體》（PLOS ONE）期刊上，之后其他研究團隊成功復現(xiàn)了這一結果。

2023年，美國波士頓麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的Marc S. Weinberg團隊在《JAMA開放網(wǎng)絡》 （JAMA Network Open）上發(fā)表了隊列研究結果[16]，他們調(diào)查了馬薩諸塞州約6500名非肌層浸潤性膀胱癌老年患者，發(fā)現(xiàn)卡介苗治療與更低的阿爾茨海默癥以及相關癡呆癥風險相關聯(lián)。

不過，不同研究闡釋出卡介苗降低阿爾茨海默癥疾病風險的不同程度。2023年8月的一項薈萃分析同樣以卡介苗治療對膀胱癌患者癡呆癥風險的影響為課題[17]，搜尋了直到2023年5月20日的六大相關數(shù)據(jù)集，評估了4043份記錄，最終分析了5篇包括45407名患者的研究論文，結果表明卡介苗與膀胱癌患者癡呆癥發(fā)病率之間存在顯著相關性，而接受卡介苗治療可平均降低45%的癡呆癥發(fā)病率。

45%這個數(shù)字，讓人意外又欣喜。然而，這只是一項薈萃研究，仍需深入研究繼續(xù)證實。如果情況確實如此，那將對預防阿爾茨海默癥產(chǎn)生巨大影響。耶路撒冷希伯來大學的Charles Greenblatt教授對此評價說：“僅僅將阿爾茨海默癥的發(fā)展延后幾年，都將極大減輕人們的痛苦，節(jié)省大量金錢。”[18]

盡管好消息不斷，但非常有必要始終保持謹慎。首先，現(xiàn)有的論文報告基本上都以膀胱癌患者為研究對象，對一般人群的數(shù)據(jù)少之又少。一條明顯的研究策略是比較童年時期接種卡介苗與未接種卡介苗的人，但缺點也很突出：卡介苗的效果可能會隨著幾十年時間的流逝而變得微乎其微，甚至遠早于大多數(shù)人患上阿爾茨海默癥的危險期。

其次，這些研究都沒有給出因果關系證明，均為相關性證明?！霸诹餍胁W研究中，可能潛伏著各種混淆因素，研究人員可能沒有充分考慮這些潛伏因素?！辟e夕法尼亞州德雷克塞爾大學醫(yī)學院（Drexel University College of Medicine）的Jeffrey Lapides說，盡管他認同卡介苗對癡呆癥的影響具有合理性，但仍需更多研究來證明。確定性的證據(jù)要求展開隨機對照試驗，分配患者或接受治療，或服用安慰劑。然而，癡呆癥的發(fā)展是一個相當緩慢且漫長的過程，可能需要數(shù)年甚至更久的時間來收集更多數(shù)據(jù)，以證明卡介苗或其他疫苗能夠提供理想的保護效力，預防阿爾茨海默癥。

威斯康星大學麥迪遜分校（University of Wisconsin-Madison）的Coad Thomas Dow團隊展開了一項試點研究，并于2022年將成果發(fā)表在Microorganisms期刊上[19]，團隊招募了49名受試者，發(fā)現(xiàn)卡介苗接種可有效降低血漿淀粉蛋白質水平，特別是在攜帶與更高阿爾茨海默癥風險相關基因的受試者中。另外，更年輕受試者、風險級別更高的受試者、未潛伏性感染巨細胞病毒的受試者，以及淋巴細胞免疫風險情況良好的受試者都表現(xiàn)出統(tǒng)計學意義上顯著的有利變化。盡管該研究樣本量很小，但增強了繼續(xù)鉆研通過免疫訓練來預防阿爾茨海默癥這一策略的信心。

受到卡介苗相關新研究的啟發(fā)，有些科學家也盯上了其他疫苗。雖然卡介苗被認為可提供最強效的免疫訓練，因為它包含減毒的活體細菌，但其他疫苗也有刺激身體免疫系統(tǒng)的作用，例如流感疫苗。已有隊列分析研究表明[20]，在控制了混雜因素后，與未接種過流感疫苗的受試者相比，接種過流感疫苗、平均年齡為75.5歲的受試者罹患癡呆癥的可能性顯著更低。

而意大利巴勒莫大學（UNIPA）的Nicola Veronese團隊分析了9項研究結論[21]，其中許多控制了生活方式因素，包括收入、教育程度、吸煙、飲酒和高血壓，結果發(fā)現(xiàn)，流感疫苗與癡呆癥風險降低29%之間相關聯(lián)，而且疫苗接種劑量與癡呆癥發(fā)病率之間也存在關聯(lián)性。

致力于通過疫苗預防阿爾茨海默癥的醫(yī)學專家們持有樂觀態(tài)度，Weinberg活躍在研究前沿，他與Steven Arnold博士和Denise Faustman博士合作研究，收集已接種過或未接種過疫苗的受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍的腦脊液樣本，他們的目的是檢查疫苗觸發(fā)的免疫訓練效果是否能達到大腦。Weinberg說：“卡介苗接種后，這些免疫細胞對病原體的反應更加強烈了?！?/p>

根據(jù)世界衛(wèi)生組織于2023年公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前全世界有超過5500萬人患有癡呆癥，其中阿爾茨海默癥是最常見的形式，可能占患病人數(shù)的60%至70%。[22]如果疫苗能夠為治療阿爾茨海默癥發(fā)揮作用，那真是善莫大焉。

100多年前，卡爾梅特和介林在土豆片上的發(fā)現(xiàn)，讓人類戰(zhàn)勝了一種曾肆無忌憚奪取生命的可怕疾?。?00多年后，卡介苗與阿爾茨海默癥的意外聯(lián)系是否會打贏另外一場戰(zhàn)役，真實還是假象，科學終會給出答案。

參考文獻

[1] https://www.msdmanuals.cn/professional/neurologic-disorders/delirium-and-dementia/alzheimer-disease

[2] https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1010929

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.1890330403

[4] https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad171133

[5] https://www.alzcn.com/CN/10.3969/j.issn.2096-5516.2023.01.001

[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318305269

[7] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-aduhelm

[8] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

[10] https://www.mdpi.com/2076-393X/11/1/121

[11] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31139-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420311399%3Fshowall%3Dtrue

[12] https://www.mdpi.com/2072-6694/14/13/3073

[13] https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2008410117

[14] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S096999611730030X?via%3Dihub

[15] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0224433

[16] https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805030

[17] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2023.1243588/full

[18] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg

[19] https://www.mdpi.com/2076-2607/10/2/424

[20] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X21010793

[21] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163721002816

[22] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia

[23] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg

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