最近，來(lái)自劍橋大學(xué)、倫敦大學(xué)學(xué)院、隆德大學(xué)的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種新的抗體，用來(lái)檢測(cè)阿爾茲海默癥的診斷標(biāo)志物——β淀粉樣蛋白低聚物（amyloid-beta oligomers）。β淀粉樣蛋白低聚物（下文簡(jiǎn)稱“Aβ低聚物”）是一種毒性蛋白粒子，它們的積聚會(huì)造成腦神經(jīng)的退行性病變。這項(xiàng)發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的研究稱，新型抗體對(duì)Aβ低聚物的檢出和量化都十分準(zhǔn)確，這有助于提高對(duì)失智癥（dementia）的診斷效力。

“Aβ低聚物是阿爾茲海默癥的主要病理因子，但以往的檢測(cè)性抗體特異性較低，不容易準(zhǔn)確捕捉到它們。因此，雖然對(duì)毒性低聚物的量化需求很迫切，但實(shí)際效果一直不佳。我們的創(chuàng)新性抗體設(shè)計(jì)則實(shí)現(xiàn)了這一突破?！眲虼髮W(xué)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病研究中心（Cambridge's Centre for Misfolding Diseases）的Michele Vendruscolo教授解釋道。

失智癥在英國(guó)是導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的疾病之一，每年耗費(fèi)逾260億英鎊——而這個(gè)數(shù)字在未來(lái)25年內(nèi)還將至少翻一番。在全球范圍內(nèi)，每年與失智癥相關(guān)的支出大約為10000億英鎊。阿爾茲海默癥是失智癥最大的亞型，患者腦細(xì)胞大量死亡，會(huì)表現(xiàn)出記憶障礙、性格改變等一系列癥狀，嚴(yán)重影響日常生活。

關(guān)于失智癥的病理機(jī)制，目前主要解釋為（淀粉樣）蛋白低聚物的異常沉積?！暗矸蹣幼冃浴睂W(xué)說(shuō)認(rèn)為，淀粉樣前體蛋白在正常情況下參與一系列的細(xì)胞活動(dòng)，然而在阿爾茲海默癥患者的腦組織中，它們分解為有神經(jīng)毒性的β淀粉樣蛋白低聚物，摧毀患者的神經(jīng)細(xì)胞。

蛋白質(zhì)行使正常功能依賴它的特異性結(jié)構(gòu)，這需要精密的調(diào)控機(jī)制。當(dāng)調(diào)控過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，蛋白質(zhì)便會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)會(huì)引發(fā)鏈?zhǔn)叫?yīng)，大量形成并積聚為淀粉樣團(tuán)塊(plaques)，阻礙神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)傳遞和物質(zhì)運(yùn)輸，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損害。

有關(guān)阿爾茲海默癥的臨床試驗(yàn)已逾400項(xiàng)，但是尚無(wú)有效藥物可以逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。在英國(guó)，失智癥是十大死因中唯一沒(méi)有有效預(yù)防、干預(yù)、減緩進(jìn)程措施的疾病。

“雖然淀粉樣變性學(xué)說(shuō)目前占據(jù)主流地位，但由于Aβ低聚物難以準(zhǔn)確檢出，這個(gè)學(xué)說(shuō)的支持證據(jù)尚不充分，因此業(yè)內(nèi)關(guān)于阿爾茲海默癥的病因仍有爭(zhēng)議。Aβ低聚物特異性抗體的出現(xiàn)則是一個(gè)飛躍，它在（阿爾茲海默癥的）狀態(tài)評(píng)估、病因確認(rèn)和最終的病情控制方面都有很大潛力?！盫endruscolo表示，Aβ低聚物的檢測(cè)一直是阿爾茲海默癥診斷治療的主要障礙，也是淀粉樣變性學(xué)說(shuō)的疑點(diǎn)所在。

“Aβ低聚物在檢測(cè)、分離、研究上都存在難度。而我們?cè)O(shè)計(jì)的新型抗體能夠靶向異質(zhì)性Aβ低聚物、做到充分檢出，這或許將促成失智癥診斷的突破性進(jìn)展?！蔽恼碌牡谝蛔髡逨rancesco Aprile博士解釋道。

研究采用此機(jī)構(gòu)近十年研發(fā)的抗體篩選法，即利用計(jì)算機(jī)擬合抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)。此法設(shè)計(jì)的抗體適用于許多通常難以檢測(cè)的抗原，比如半衰期較短的分子。

研究者們（利用計(jì)算機(jī)模擬）合理設(shè)計(jì)了針對(duì)Aβ低聚物抗原表位(epitope)的抗體，并進(jìn)行了廣泛的體內(nèi)(in vivo)、體外(in vitro)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，新型抗體對(duì)Aβ低聚物的親合力比對(duì)其他淀粉樣蛋白高出了至少三個(gè)數(shù)量級(jí)——這使新型抗體在體內(nèi)外都能夠特異性結(jié)合并量化Aβ低聚物。

研究組希望新型抗體能輔助藥物研發(fā)、治療方案設(shè)計(jì)，從而造福失智癥患者。他們合資在新建的醫(yī)藥衛(wèi)生樓（Chemistry of Health building）內(nèi)成立了Wren Therapeutics（Chemistry of Health Incubator的分公司），用于轉(zhuǎn)化劍橋大學(xué)的研究成果、研制用于失智癥的新藥。目前，劍橋大學(xué)的商務(wù)部門Cambridge Enterprise已為新型抗體申請(qǐng)了專利。

翻譯：韓佳桐

審校：劉宇航

引進(jìn)來(lái)源：劍橋大學(xué)

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