科學(xué)醫(yī)療：“清道夫”分子預(yù)示動(dòng)脈粥樣硬化新療法


從左到右，醫(yī)學(xué)與哲學(xué)博士Huan Tao,, 哲學(xué)博士Sean Davies, 哲學(xué)博士Jiansheng Huang和醫(yī)學(xué)博士MacRae Linton，他們領(lǐng)導(dǎo)的研究確定了一種潛在的動(dòng)脈粥樣硬化新型療法。
范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Vanderbilt University Medical Center，VUMC）的研究人員表示，小分子“清道夫”能夠減輕炎癥反應(yīng)，減少小鼠血管的粥樣硬化斑塊，有望帶來治療人類動(dòng)脈粥樣硬化的新療法。
研究人員在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表報(bào)告稱，這種清道夫分子名為2-HOBA，在家族性高膽固醇血癥（hypercholesterolemia，F(xiàn)H，動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素）的小鼠模型上，逆轉(zhuǎn)了氧化應(yīng)激造成的損傷。
家族性高膽固醇血癥是一種常見的人類遺傳性高膽固醇病，其特點(diǎn)是低密度脂蛋白（LDL，又稱“壞”膽固醇）嚴(yán)重升高，早年發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，如心臟病發(fā)作和中風(fēng)。
最近的研究表明，在家族性高膽固醇血癥的人身上，高密度脂蛋白（HDL，又稱“好”膽固醇）的功能也受到損害，而高密度脂蛋白的功能狀況是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。
在最早的類似研究中，VUMC的研究人員發(fā)現(xiàn)，2-HOBA可以防止HDL、LDL等分子的氧化修飾，顯著減緩了模型小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。小鼠模型缺乏LDL受體，具有膽固醇水平高等人類家族性高膽固醇血癥的特征。
范德堡脂類診所和動(dòng)脈粥樣硬化研究單位的主任、論文的通訊作者M(jìn)acRae Linton醫(yī)學(xué)博士說：“我們使用2-HOBA治療高膽固醇小鼠，減少了對(duì)HDL的修飾，提升HDL的功能，在不影響血液膽固醇水平的情況下，減輕動(dòng)脈中最多60%的斑塊形成?！?br>

動(dòng)脈粥樣硬化是一種影響心血管系統(tǒng)的疾病。如果動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生在冠狀動(dòng)脈，其結(jié)果可能是心絞痛，或在更糟的情況下是心臟病發(fā)作。圖片來源：Wikipedia/CC BY 3.0
盡管他汀類藥物和降LDL藥物能減少心血管疾病患者心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，但這和其他心血管事件仍然存在殘留的炎癥風(fēng)險(xiǎn)，凸顯出需要更多的治療方法。
改善治療效果的一個(gè)關(guān)鍵可能是，定向打擊名為二羰基類的高活性分子，如丙二醛和isolevuglandin，二羰基類分子能修飾LDL和HDL，損傷其功能。
二羰基類分子能快速結(jié)合蛋白質(zhì)，形成損傷蛋白質(zhì)功能的加合物。加合物的形成與炎癥反應(yīng)的加強(qiáng)、免疫細(xì)胞的激活，以及動(dòng)脈中斑塊形成和細(xì)胞死亡有關(guān)。
作為氧化應(yīng)激的結(jié)果，脂類的過氧化能產(chǎn)生二羰基類分子。然而，在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，通過飲食中的抗氧化劑，如維生素C和維生素E，并不能減緩氧化應(yīng)激，更不能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
小分子清道夫能夠選擇性地發(fā)生反應(yīng)——并且減輕——二羰基的損傷，提供了一種更有針對(duì)性的方法來阻止氧化應(yīng)激造成的損害。
科學(xué)家正在通過臨床試驗(yàn)研究2-HOBA對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)高血壓、房性心律失常和神經(jīng)退行性疾病的保護(hù)能力。一期臨床試驗(yàn)已證明其對(duì)人體的安全性。
病理學(xué)副教授、論文的高級(jí)作者Sean Davies博士說：“這些研究使我們能嚴(yán)格驗(yàn)證假設(shè)——2-HOBA的清除活性活性是提供保護(hù)的原因?！?br>
動(dòng)脈粥樣硬化逐漸形成的過程
Davies說，在目前的研究中，2-HOBA不僅可以降低疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可以減少HDL、LDL和動(dòng)脈粥樣硬化病變中二羰基蛋白加合物的形成。相反，在動(dòng)物尿液中的2-HOBA清道夫分子中，能檢出二羰基加合物。
研究人員總結(jié)道：“我們的研究增強(qiáng)了一種可能性，即二羰基清道夫可作為新療法，幫助減少人類動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的殘留風(fēng)險(xiǎn)?！?br> 科學(xué)家正在計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，以驗(yàn)證2-HOBA能否在家族性高膽固醇血癥患者身上使用，減輕他們的HDL和LDL修飾，改善HDL功能。
撰文：Bill Snyder，范德堡大學(xué)
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進(jìn)來源：medicalxpress
引進(jìn)鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-09-scavenger-molecule-atherosclerosis-treatment.html


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