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科學(xué)醫(yī)療：治療HIV的新方法
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科學(xué)醫(yī)療：治療HIV的新方法
圖片來源：Michael Mashiba醫(yī)學(xué)博士與哲學(xué)博士，Stephanie King
自從20世紀(jì)80年代首例神秘疾病爆發(fā)成HIV/AIDS大流行以來，研究人員一直尋求解決之道，戰(zhàn)勝這一致命的病毒。如今，多虧了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART），感染HIV的人也能有接近正常的壽命——只要他們每天服藥。
密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物與免疫系的研究生Mark Painter博士說：“如果他們曾經(jīng)停止過服藥，病毒數(shù)量將會在很短的時間內(nèi)反彈，并達(dá)到服藥前的高水平。即便經(jīng)過數(shù)十年的治療，似乎也是如此?！?/span>
原因是病毒可以隱藏在人類基因組中，保持休眠，隨時準(zhǔn)備爆發(fā)。正因如此，要真正治愈HIV，就必須喚醒潛伏的病毒，并在它們有機(jī)會再次控制人體細(xì)胞前將其清除，這就是引蛇出洞的懾殺療法。
研究團(tuán)隊與Kathleen Collins醫(yī)學(xué)與哲學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的隊伍合作，著手開發(fā)新型武器，通過一種名為Nef的蛋白質(zhì)來對抗HIV。1998年，身為內(nèi)科學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)教授的Collins發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面一種蛋白質(zhì)的功能是讓免疫細(xì)胞知道該細(xì)胞是否被感染進(jìn)而需要清除，而HIV利用Nef來逃避人體免疫系統(tǒng)，通過覆蓋并禁用這種被稱為MHV-1的蛋白質(zhì)，受感染的細(xì)胞就能增殖。
研究嘗試尋找一種藥物或分子：它需獲得FDA批準(zhǔn)并已經(jīng)上市，能抑制Nef，恢復(fù)MHC-1的功能，允許身體自己的免疫系統(tǒng)，尤其是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，識別并摧毀HIV感染的細(xì)胞。
Painter說：“我們一開始篩查了一個有200000個小分子的庫，但是沒有一個能抑制Nef?！毙疫\(yùn)的是，他們遇到了密歇根大學(xué)生命科學(xué)研究所的David Sherman博士，他的實(shí)驗室研究微生物合成的天然產(chǎn)物，如藍(lán)藻。
David Sherman說：“通常來說，合成分子的分子量極低，意味著它們相當(dāng)小。而如果你需要干擾一個表面或內(nèi)部的大蛋白，比如Nef，小分子就不會有很好的效果，或根本不起作用。另一方面，像LSI 的天然產(chǎn)物的庫，其中會有重量和尺寸范圍很廣的分子?！?/span>
在篩查了大約30,000個分子后，他們發(fā)現(xiàn)，有一類名為Pleicomacrolides的抗生素分子，能抑制Nef。
Painter說：“實(shí)驗室經(jīng)常使用Pleicomacrolides，抑制溶酶體的活性。因此認(rèn)為Pleicomacrolides用作藥物會毒性太大、風(fēng)險太高?！比苊阁w是一種重要的細(xì)胞器，能分解磨損的細(xì)胞部分、病毒和細(xì)菌。
然而，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，一種名為刀豆素A（concanamycin A）的Pleicomacrolide分子，能在比抑制溶酶體所需濃度低得多的濃度下抑制Nef。Painter說：“作為藥物研發(fā)中的先導(dǎo)化合物，這令人相當(dāng)激動，因為我們可以使用非常低的劑量抑制Nef，而不對細(xì)胞產(chǎn)生短期毒性?！?/span>
HIV-1病毒正從培養(yǎng)出來的淋巴細(xì)胞出芽，準(zhǔn)備進(jìn)一步散布開來。圖片來源：C. Goldsmith
在概念驗證試驗中，他們用刀豆素A治療了感染HIV的、表達(dá)Nef的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞能清除受感染的T細(xì)胞。
Collins說：“這個項目十多年前就開始在我的實(shí)驗室里進(jìn)行，如今終于獲得成果，可喜可賀。我曾希望我們能發(fā)現(xiàn)和這個化合物一樣有效的東西，但從未保證我們真的能成功。這種類型的研究風(fēng)險很大，但因為潛在的回報，所以極其重要。我們還需要更多的研究來優(yōu)化這一化合物。需要進(jìn)一步將強(qiáng)效的Nef抑制活性與對溶酶體功能的賭性效應(yīng)分開，最終得到可行的療法?！彼a(bǔ)充道，目前這個分子還不能用作藥物，不可用于治療HIV感染的病人。
Collins, Painter和同事正在繼續(xù)工作，優(yōu)化刀豆素A的化學(xué)特性，使其更可能成為潛在的療法。Painter強(qiáng)調(diào)，若結(jié)合使用ART和激活潛伏HIV的新療法，這種聯(lián)合療法能用于清除任何的殘留病毒，從而根治HIV。
撰文：Kelly Malcom, 密歇根大學(xué)
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進(jìn)來源：medicalxpress
引進(jìn)鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-09-antibiotic-molecule-enables-immune-hiv.html
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圖片來源：Michael Mashiba醫(yī)學(xué)博士與哲學(xué)博士，Stephanie King
自從20世紀(jì)80年代首例神秘疾病爆發(fā)成HIV/AIDS大流行以來，研究人員一直尋求解決之道，戰(zhàn)勝這一致命的病毒。如今，多虧了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART），感染HIV的人也能有接近正常的壽命——只要他們每天服藥。
密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物與免疫系的研究生Mark Painter博士說：“如果他們曾經(jīng)停止過服藥，病毒數(shù)量將會在很短的時間內(nèi)反彈，并達(dá)到服藥前的高水平。即便經(jīng)過數(shù)十年的治療，似乎也是如此?！?/span>
原因是病毒可以隱藏在人類基因組中，保持休眠，隨時準(zhǔn)備爆發(fā)。正因如此，要真正治愈HIV，就必須喚醒潛伏的病毒，并在它們有機(jī)會再次控制人體細(xì)胞前將其清除，這就是引蛇出洞的懾殺療法。
研究團(tuán)隊與Kathleen Collins醫(yī)學(xué)與哲學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的隊伍合作，著手開發(fā)新型武器，通過一種名為Nef的蛋白質(zhì)來對抗HIV。1998年，身為內(nèi)科學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)教授的Collins發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面一種蛋白質(zhì)的功能是讓免疫細(xì)胞知道該細(xì)胞是否被感染進(jìn)而需要清除，而HIV利用Nef來逃避人體免疫系統(tǒng)，通過覆蓋并禁用這種被稱為MHV-1的蛋白質(zhì)，受感染的細(xì)胞就能增殖。
研究嘗試尋找一種藥物或分子：它需獲得FDA批準(zhǔn)并已經(jīng)上市，能抑制Nef，恢復(fù)MHC-1的功能，允許身體自己的免疫系統(tǒng)，尤其是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，識別并摧毀HIV感染的細(xì)胞。
Painter說：“我們一開始篩查了一個有200000個小分子的庫，但是沒有一個能抑制Nef?！毙疫\(yùn)的是，他們遇到了密歇根大學(xué)生命科學(xué)研究所的David Sherman博士，他的實(shí)驗室研究微生物合成的天然產(chǎn)物，如藍(lán)藻。
David Sherman說：“通常來說，合成分子的分子量極低，意味著它們相當(dāng)小。而如果你需要干擾一個表面或內(nèi)部的大蛋白，比如Nef，小分子就不會有很好的效果，或根本不起作用。另一方面，像LSI 的天然產(chǎn)物的庫，其中會有重量和尺寸范圍很廣的分子?！?/span>
在篩查了大約30,000個分子后，他們發(fā)現(xiàn)，有一類名為Pleicomacrolides的抗生素分子，能抑制Nef。
Painter說：“實(shí)驗室經(jīng)常使用Pleicomacrolides，抑制溶酶體的活性。因此認(rèn)為Pleicomacrolides用作藥物會毒性太大、風(fēng)險太高?！比苊阁w是一種重要的細(xì)胞器，能分解磨損的細(xì)胞部分、病毒和細(xì)菌。
然而，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，一種名為刀豆素A（concanamycin A）的Pleicomacrolide分子，能在比抑制溶酶體所需濃度低得多的濃度下抑制Nef。Painter說：“作為藥物研發(fā)中的先導(dǎo)化合物，這令人相當(dāng)激動，因為我們可以使用非常低的劑量抑制Nef，而不對細(xì)胞產(chǎn)生短期毒性?！?/span>
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在概念驗證試驗中，他們用刀豆素A治療了感染HIV的、表達(dá)Nef的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞能清除受感染的T細(xì)胞。
Collins說：“這個項目十多年前就開始在我的實(shí)驗室里進(jìn)行，如今終于獲得成果，可喜可賀。我曾希望我們能發(fā)現(xiàn)和這個化合物一樣有效的東西，但從未保證我們真的能成功。這種類型的研究風(fēng)險很大，但因為潛在的回報，所以極其重要。我們還需要更多的研究來優(yōu)化這一化合物。需要進(jìn)一步將強(qiáng)效的Nef抑制活性與對溶酶體功能的賭性效應(yīng)分開，最終得到可行的療法?！彼a(bǔ)充道，目前這個分子還不能用作藥物，不可用于治療HIV感染的病人。
Collins, Painter和同事正在繼續(xù)工作，優(yōu)化刀豆素A的化學(xué)特性，使其更可能成為潛在的療法。Painter強(qiáng)調(diào)，若結(jié)合使用ART和激活潛伏HIV的新療法，這種聯(lián)合療法能用于清除任何的殘留病毒，從而根治HIV。
撰文：Kelly Malcom, 密歇根大學(xué)
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