出品：科普中國

制作：Clover青子(復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院)

監(jiān)制：中國科學(xué)院計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心

最近，印度的新冠疫情急劇惡化，引發(fā)了國際社會的普遍擔(dān)憂。與此同時，疫苗研發(fā)和接種速度尚不足以遏止新冠病毒的傳播，各國都在用不同的方式加速疫苗研究進(jìn)度。

早在2020年5月，一種頗具爭議的試驗(yàn)方法就在全球科學(xué)界、醫(yī)學(xué)界和各大媒體報道中備受關(guān)注：讓少數(shù)健康的志愿者感染病毒，加快新冠疫苗臨床測試。

相信不少人看到這則新聞都會懷疑自己的眼睛：人體試驗(yàn)？？感染病毒？加快疫苗測試？明明很多新冠疫苗都上市了！我是不是看錯了？

不，大家沒看錯。

據(jù)了解，2021年2月，倫敦帝國理工學(xué)院發(fā)布公告稱，英國臨床試驗(yàn)倫理委員會已批準(zhǔn)了一項(xiàng)新冠病毒“人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)”計劃。這意味著英國成為了世界上第一個進(jìn)行新型冠狀病毒“人類挑戰(zhàn)”研究的國家。

最新報道顯示，該研究分為兩個階段，第一階段在2021年4月開始：為了確定病毒的最低劑量；第二階段預(yù)計夏天開始：所有參與者將被感染第一階段建立的標(biāo)準(zhǔn)劑量的病毒。

護(hù)士正在準(zhǔn)備新型冠狀病毒疫苗劑量（圖片來自CNBC新聞報道）

也就是說，在你看到這篇文章的時候，英國已經(jīng)開始這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)了。

什么是人體挑戰(zhàn)研究？

人類挑戰(zhàn)研究，也被稱為受控人類感染試驗(yàn)(CHIM，Controlled human infection model)，是一種針對疫苗或其他藥物的臨床試驗(yàn)，讓研究對象受控制地暴露在感染因子，例如細(xì)菌或病毒等病原中，以更好地了解人類疾病、它們是如何發(fā)展和傳播的，并找到預(yù)防和治療它們的新方法。

以研究病毒為例，一個典型的挑戰(zhàn)研究一般包括三個步驟。

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人類挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)的時間軸。志愿者招募后開始隔離，有兩種治療方案;A抗病毒藥物接種/預(yù)防或B抗病毒藥物治療。研究結(jié)果總結(jié)在右邊。0天代表疫苗注射當(dāng)天算起，X是病毒暴露前接種疫苗的天數(shù)。Y是志愿者暴露病毒后可能被跟蹤的天數(shù)。圖文譯自[15]

大家可以看上面這張圖。第一步是篩選出一批健康的志愿者，把他們隔離起來，并使用正在進(jìn)行試驗(yàn)的疫苗或藥物；第二步是讓使用了疫苗或藥物的研究對象鼻內(nèi)接種最低感染劑量病毒；第三步是持續(xù)觀察研究對象的免疫反應(yīng)，身體狀況，決定這款疫苗或藥物是否繼續(xù)研發(fā)，如何繼續(xù)研發(fā)。

大家可以想象下這個試驗(yàn)：簡單地說，就是接種完新冠疫苗后，將你隔離起來，然后讓你暴露在有新冠病毒的環(huán)境中，持續(xù)觀察你的情況，再根據(jù)你的情況對這款疫苗或藥物進(jìn)行改進(jìn)，或者是終止研發(fā)。

雖然都有“人”，但人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)與疫苗三期臨床實(shí)驗(yàn)大不相同

可能有人看到這說，疫苗的研發(fā)中，不是也有人體試驗(yàn)嗎？

確實(shí)，一般，藥物臨床試驗(yàn)分為I、 II、 III、 IV期。III期臨床試驗(yàn)就是治療作用的確證階段，也是在人體做實(shí)驗(yàn)。

這里我們必須說明，雖然同樣以人類作為試驗(yàn)對象，但是人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)和疫苗的三期臨床實(shí)驗(yàn)并不相同。

1.人數(shù)不同。

疫苗三期臨床實(shí)驗(yàn)一般是幾千上萬人大規(guī)模接種，接種者在自然環(huán)境經(jīng)過一段時間后，再檢測疫苗的保護(hù)率。比如，我國科興新冠滅活疫苗在巴西和土耳其進(jìn)行的大規(guī)模雙盲實(shí)驗(yàn)（科興在巴西的試驗(yàn)，招募近13000名受試者，一半接種疫苗，另一半接種安慰劑）就屬于這類實(shí)驗(yàn)。

而人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的參與人數(shù)則少得多。為了滿足臨床統(tǒng)計顯著性和與公共衛(wèi)生相關(guān)的變化，人類挑戰(zhàn)研究參與人數(shù)經(jīng)過嚴(yán)格計算，通?？刂圃跀?shù)十人，不會超過一百人。據(jù)英國報道，首次新型冠狀病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)將使約90名18-30歲的志愿者“在安全可控的環(huán)境中”接觸新型冠狀病毒。

2.前提不同，安全性不同。

為什么三期臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)茉谌梭w大規(guī)模開展？因?yàn)樗袀€大前提，就是所接觸的疫苗是安全的，只是想要了解有效度，了解在更大人群中的表現(xiàn)。

而人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)中所使用的疫苗或藥物，其安全性現(xiàn)在還根本是個黑盒子，我們并沒有了解。

第三，一個在自然環(huán)境中，一個會主動接觸病毒。

疫苗三期臨床實(shí)驗(yàn)中，受試者不會隔離，不受人為干擾，處于自然環(huán)境中；而人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，參與人員會被故意暴露在病毒中。

此刻你可能已經(jīng)滿頭問號，這和細(xì)菌戰(zhàn)中的人體試驗(yàn)有何不同？在人類漫長與疾病斗爭的歷史上，這類伴隨倫理風(fēng)險的試驗(yàn)是何時被允許的？又是在什么情況下被允許的呢？

天花、死亡與濫用：早期人體挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)

其實(shí)，人類挑戰(zhàn)研究已有近300年的歷史。

早在18、19世紀(jì)傳染病肆虐，醫(yī)生對傳染病的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)知大都從對其自身和他人的試驗(yàn)中獲得。在尚不完善的醫(yī)療條件和病理知識體系限制下，他們的研究在了解傳染病的起源、病程和傳播等方面做出了杰出貢獻(xiàn)。

愛德華·詹納(Edward Jenner)是最早報告人類實(shí)驗(yàn)性感染的人之一。1796年，他用牛痘患者的膿皰，給他的鄰居詹姆斯·菲普斯接種，測試了接種人類天花疫苗的效果。

愛德華·詹納將牛痘液注入詹姆斯·菲普斯的手臂，然后讓他接觸天花病毒

從本質(zhì)上講，病原體的接種是一種傷害個體的行為，與《希波克拉底誓言》背道而馳。這樣的實(shí)驗(yàn)可能會有嚴(yán)重的破壞和失控的風(fēng)險。當(dāng)疾病狀態(tài)被觸發(fā)時，實(shí)驗(yàn)性感染可能變得不人道，甚至是犯罪。

19世紀(jì)末，著名德國細(xì)菌學(xué)家阿爾伯特·奈瑟(Albert Neisser)在未經(jīng)妓女和孤兒同意，將梅毒患者的血清用于測試梅毒疫苗。

1931年，德國呂貝克，一起受污染的結(jié)核病疫苗導(dǎo)致77名兒童死亡。

兩年后，阿道夫·希特勒上臺了，納粹醫(yī)生肆無忌憚地開始了人體實(shí)驗(yàn)。

二戰(zhàn)結(jié)束后，納粹成員于1945年11月20日在德國紐倫堡接受審判，其中關(guān)于不道德醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的審判催生了《紐倫堡法典》。法典第一條便陳述了“人類主體的自愿同意是絕對必要的”這一重要原則。

1974年，美國成立了醫(yī)學(xué)倫理委員會，負(fù)責(zé)制定涉及人體試驗(yàn)的監(jiān)管法規(guī)。醫(yī)學(xué)倫理委員會是獨(dú)立機(jī)構(gòu)，多個國家都有類似獨(dú)立機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保護(hù)受試者的人權(quán)和福利。

倫理完善與風(fēng)險閾值：現(xiàn)代的人體挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)

伴隨試驗(yàn)科學(xué)程序發(fā)展的，就是試驗(yàn)倫理控制的發(fā)展。我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)，這種以“人”作為試驗(yàn)對象的實(shí)驗(yàn)需要被極其嚴(yán)格的倫理監(jiān)管程序所管控。歷史上無數(shù)個教訓(xùn)，和當(dāng)下科學(xué)倫理的紅線都時時刻刻的提醒我們：不能跨越雷池半步！

在今天，所有人體挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)都受到嚴(yán)格法律法規(guī)的約束，核心文件是《赫爾辛基宣言》。宣言最初于1964年6月在芬蘭赫爾辛基通過，此后經(jīng)過七次修訂。

它明確指出，對實(shí)驗(yàn)主體利益的關(guān)注必須始終先于科學(xué)和社會的利益。它被廣泛認(rèn)為是人類研究倫理的基石，凌駕于任何國家或地方法律或法規(guī)之上。

1975年8月，簽署赫爾辛基協(xié)議的各國元首，圖中左三為時任美國總統(tǒng)杰拉爾德·福特。圖片來自維基百科

據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計，自1900年以來，約有23，307名志愿者參與過類似試驗(yàn)，涉及研究的病原體高達(dá)60多種（包括瘧疾、流感病毒和傷寒等）。人類挑戰(zhàn)研究在研制預(yù)防霍亂、傷寒和瘧疾的疫苗方面發(fā)揮了核心作用，并對流感和登革熱疫苗的發(fā)展作出了貢獻(xiàn)。

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細(xì)心的讀者可以發(fā)現(xiàn)，上表中的病原體誘導(dǎo)感染并迅速出現(xiàn)可耐受癥狀（如發(fā)熱，腹瀉等）。

這些疾病要么是具有自我限制性，也就是說無需治療即可治愈；要么是通過充分治療，能被徹底治愈，病毒能被完全根除。

大家可以想一下，新冠肺炎目前是否滿足這兩個條件中的任何一個？很明顯，一個都不滿足。

因此，英國的這項(xiàng)人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)違背了《赫爾辛基宣言》。

不僅如此，為了保護(hù)參與人體挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)的志愿者，科學(xué)界給他們被允許面臨的生理風(fēng)險設(shè)置了閾值。

第一個是最小風(fēng)險閾值，即參與者受試的風(fēng)險不應(yīng)超過日常生活或日常經(jīng)歷的風(fēng)險。

但研究者發(fā)現(xiàn)最小風(fēng)險過于限制，于是提出了另一個閾值：在任何情況下，該研究都不會讓志愿者面臨不可逆轉(zhuǎn)、不可治愈或可能致命的感染風(fēng)險。這一門檻旨在保護(hù)研究志愿者免受嚴(yán)重風(fēng)險，同時允許進(jìn)行重要的研究。

大家再想一下，英國的這項(xiàng)人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)，符合這一閾值嗎？

英國人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)進(jìn)行了哪些倫理審查？

根據(jù)受試風(fēng)險，人類的挑戰(zhàn)性感染分為三類:

圖六：人類挑戰(zhàn)模型的分類，編譯自[8]。

第一類模型是合乎倫理的，在相關(guān)文獻(xiàn)中沒有爭議。第二類在一定條件下是可以接受的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際情況被討論，那么哪些細(xì)節(jié)應(yīng)當(dāng)被討論呢？倫理委員會又以什么標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審查呢？

筆者查閱了世界衛(wèi)生組織就此次英國倫理審查的文件，一共有八項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)被討論，如下圖。

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圖七：世衛(wèi)組織2012年5月的文件《COVID-19人類挑戰(zhàn)研究的倫理可接受性關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)》為科學(xué)家、研究倫理委員會、資助方、政策制定者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審議抗擊COVID-19中涉及人類挑戰(zhàn)的研究時提供了指導(dǎo)。圖改編自[9]。

英國現(xiàn)在既然能獲得實(shí)驗(yàn)許可，就說明八項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)都得到了由衛(wèi)生研究管理局召集的專門研究倫理委員會的審查批準(zhǔn)。

目前，100多個候選新型冠狀病毒疫苗正處于開發(fā)的不同階段，少數(shù)候選疫苗正進(jìn)入早期臨床測試。在正常情況下，一個疫苗從開始到完成平均需要10年，在國際科學(xué)和監(jiān)管努力與協(xié)調(diào)下，可以縮短到18個月，但這依然不夠。

人類挑戰(zhàn)研究將有助于迅速排除無效疫苗，還可以避免浪費(fèi)時間和節(jié)省用于不成功的候選疫苗的大規(guī)模II/III期研究的數(shù)百萬美元，這是支持者推動這一方案所謂強(qiáng)有力的理由。

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△圖八：與常規(guī)的3期臨床試驗(yàn)途徑(灰色)相比，通過對照人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)和評估短期安全性的大型研究(黑色)，申請許可的時間可能會提前很多。引自[1]。

那么，這么做的益處確實(shí)大于風(fēng)險嗎？

首先，我們很難量化參與者的絕對風(fēng)險，討論這個問題實(shí)際上意義不大。

其次，雖然研究項(xiàng)目也征詢了公眾的意見，而且一項(xiàng)針對57名年齡段為20-40之間的群眾進(jìn)行的意見調(diào)查顯示，公眾在很大程度上是支持的。但考慮到公眾很難深度了解科學(xué)研究和人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)的復(fù)雜程度，這也不應(yīng)該成為推動試驗(yàn)的主要原因。

最后，挑戰(zhàn)研究由一個專門的獨(dú)立委員會進(jìn)行審查，調(diào)查人員和當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會定期磋商，包括在研究進(jìn)行之前和期間，特別是在風(fēng)險相關(guān)數(shù)據(jù)更新的時候。

總得來說，雖然這項(xiàng)試驗(yàn)經(jīng)過了倫理審查認(rèn)可，但我們?nèi)匀徊荒艽_定它的益處確實(shí)大于風(fēng)險。

結(jié)語

現(xiàn)在，全世界的人們都在與時間賽跑：在新冠疫苗的研究、推廣期間，無數(shù)的生命正在消失。

但是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和倫理學(xué)家一致認(rèn)為，如果疫苗開發(fā)進(jìn)展更快，就沒有必要進(jìn)行挑戰(zhàn)性的研究，沒有必要開展人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

德國醫(yī)學(xué)倫理委員會協(xié)會主席Joerg Hasford在《英國醫(yī)學(xué)雜志》(BMJ)上發(fā)表的文章中指出，這無疑是一項(xiàng)危險的研究。挑戰(zhàn)試驗(yàn)不為參與者提供任何直接利益。新型冠狀病毒肺炎的有效治療方案幾乎沒有——如果有人在感染后病情嚴(yán)重，當(dāng)然也沒有萬無一失的解藥。

愛爾蘭都柏林大學(xué)和美國迪尤肯大學(xué)的科學(xué)家則聯(lián)合發(fā)表文章認(rèn)為，研究界不能允許任何道德上的例外或捷徑，特別是在涉及新冠病毒的研究時。要堅持現(xiàn)有的研究倫理準(zhǔn)則，個人原則的優(yōu)先級是最基本的。

加拿大生物倫理學(xué)研究主席，也是本次實(shí)驗(yàn)世衛(wèi)組織審查文件撰寫者之一的查爾斯?韋杰(Charles Weijer)認(rèn)為，這種主動行為是危險的、不合理的，而且英國尚未透露迄今為止收集到的任何結(jié)果的進(jìn)一步細(xì)節(jié)。

《美國國家科學(xué)院院刊》刊發(fā)了一篇由約翰斯·霍布金斯大學(xué)Jeffrey P等教授撰寫的評論。文章稱，任何針對新冠病毒的人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)都是不道德的，并指出這樣的試驗(yàn)不被科學(xué)界接受，風(fēng)險和收益平衡也太不確定。試驗(yàn)還可能進(jìn)一步破壞社會公眾的信任，加劇人們對現(xiàn)有疫苗的不信任感。

我們敬佩參與者的勇氣，他們在沒有壓力或脅迫的情況下冒險，讓公共衛(wèi)生安全最終獲益。喬治城大學(xué)、羅格斯大學(xué)、約翰·霍普金斯大學(xué)研究人員共同調(diào)查了的近2000名潛在新冠病毒人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)志愿者。結(jié)論指出，絕大多數(shù)人的動機(jī)是幫助他人，但他們可能存在經(jīng)濟(jì)脆弱或?qū)︼L(fēng)險的低估。

正如這些學(xué)者們所說，開展新冠病毒的人體挑戰(zhàn)研究既不合理，也不道德。在應(yīng)對這一流行病的關(guān)鍵時刻，這樣做實(shí)在弊大于利。

回看人體挑戰(zhàn)研究先驅(qū)者們經(jīng)歷的過往，每一條法規(guī)制度背后都是生命的代價。而在今天，研究人員即使再謹(jǐn)慎，也仍可能會因?yàn)樽叩锰h(yuǎn)，給人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)這一領(lǐng)域帶來隱患。

但是在有其他解決方法的情況下，依然進(jìn)行人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)，英國研究者們的選擇還是讓人費(fèi)解。也許只有多年后進(jìn)行回溯時，我們才能更客觀、全面地評價此次挑戰(zhàn)研究的功與過，但至少在今天的我們看來，無論是新冠疫情的防控，還是疫苗的研發(fā)，他們都曾有過很多機(jī)會，最終卻走上了最具爭議的一條路，想想實(shí)在令人感慨。

參考文獻(xiàn)：

[1] Eyal， Nir et al. “Human Challenge Studies to Accelerate Coronavirus Vaccine Licensure.” The Journal of infectious diseases vol. 221，11 (2020): 1752-1756. doi:10.1093/infdis/jiaa152

[2] Gordon， Stephen B et al. “A framework for Controlled Human Infection Model (CHIM) studies in Malawi: Report of a Wellcome Trust workshop on CHIM in Low Income Countries held in Blantyre， Malawi.” Wellcome open research vol. 2 70. 24 Aug. 2017， doi:10.12688/wellcomeopenres.12256.1

[3] Balasingam， Shobana et al. “The potential for a controlled human infection platform in Singapore.” Singapore medical journal vol. 55，9 (2014): 456-61. doi:10.11622/smedj.2014114

[4] Binik， Ariella. “What risks should be permissible in controlled human infection model studies?.” Bioethics vol. 34，4 (2020): 420-430. doi:10.1111/bioe.12736

[5] Gbesemete， D et al. “Exploring the acceptability of controlled human infection with SARSCoV2-a public consultation.” BMC medicine vol. 18，1 209. 7 Jul. 2020， doi:10.1186/s12916-020-01670-2.

[6] Waddington， Claire S et al. “Advancing the management and control of typhoid fever: a review of the historical role of human challenge studies.” The Journal of infection vol. 68，5 (2014): 405-18. doi:10.1016/j.jinf.2014.01.006

[7] Metzger， W G et al. “Experimental infections in humans-historical and ethical reflections.” Tropical medicine & international health : TM & IH vol. 24，12 (2019): 1384-1390. doi:10.1111/tmi.13320

[8] Miller FG， Grady C. The ethical challenge of infection-inducing challenge experiments. Clin Infect Dis 2001: 33:1028–1033.

[9] WHO reference number: WHO/2019-nCoV/Ethics_criteria/2020.1，Key criteria for the ethical acceptability of 新型冠狀病毒 human challenge studies

[10] No authors listed. The Lubeck Disaster. Am J Public Health Nations Health 1931: 21: 282.

[11] Reichsgesundheitsblatt. 11， No. 10 (March， 1931)， 174–175.

[12] Cohen， M Michael Jr. “Genetic drift. Overview of German， Nazi， and Holocaust medicine.” American journal of medical genetics. Part A vol. 152A，3 (2010): 687-707. doi:10.1002/ajmg.a.32807

[13] Plotkin， Stanley A， and Arthur Caplan. “Extraordinary diseases require extraordinary solutions.” Vaccine vol. 38，24 (2020): 3987-3988. doi:10.1016/j.vaccine.2020.04.039

[14] Callaway， Ewen. “Should scientists infect healthy people with the coronavirus to test vaccines?.” Nature vol. 580，7801 (2020): 17. doi:10.1038/d41586-020-00927-3

[15] Lambkin-Williams, Rob, and John P DeVincenzo. “A COVID-19 human viral challenge model. Learning from experience.” Influenza and other respiratory viruses vol. 14,6 (2020): 747-756. doi:10.1111/irv.12797


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