能對(duì)細(xì)菌進(jìn)行“定點(diǎn)清除”?這樣的藥物真實(shí)存在嗎?
來(lái)源:星空計(jì)劃
發(fā)布時(shí)間:2023-05-11
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在我們的印象中,病毒往往是引發(fā)疾病,甚至癌癥的感染源,易變異,治療方法有限,令人談之色變。但有一類病毒自從它被發(fā)現(xiàn)后,就一直被科學(xué)家視為有望治療細(xì)菌感染的藥物,那就是噬菌體。

科學(xué)家們對(duì)噬菌體的研究和改造,甚至早于當(dāng)前已經(jīng)普遍使用的抗生素。雖然進(jìn)展緩慢,但噬菌體療法正逐漸體現(xiàn)出抗生素所不具備的優(yōu)勢(shì)。它們可以在腸炎敗血癥、身體不同部位感染等疾病中發(fā)揮作用。

噬菌體顧名思義,就是一類以細(xì)菌為宿主的病毒。噬菌體能感染細(xì)菌,并在其中復(fù)制繁殖,有時(shí)還會(huì)直接造成細(xì)菌的裂解,釋放出來(lái)的噬菌體再去尋找下一位宿主。有細(xì)菌的地方就有噬菌體,而我們?nèi)梭w內(nèi)也不例外。在我們的皮膚腸道等部位的菌群中,寄生著高達(dá)幾十億的噬菌體。噬菌體感染細(xì)菌有一大特點(diǎn),就是有選擇性,一種噬菌體只能感染一類細(xì)菌。如果噬菌體的微絲蛋白剛好能跟細(xì)菌表面的蛋白質(zhì)或脂多糖配上對(duì),就好像鑰匙插到鎖眼里,細(xì)菌的大門(mén)才會(huì)向噬菌體敞開(kāi)。正是由于噬菌體對(duì)細(xì)菌的感染存在這一特點(diǎn),使它具備了抗生素所沒(méi)有的優(yōu)勢(shì),就是殺菌時(shí)有針對(duì)性。

目前常用的抗生素,如青霉素頭孢菌素、四環(huán)素等,吃下去都會(huì)殺死一大片細(xì)菌。每次感染我們的病原菌可能只有一兩種,比如金黃色葡萄球菌等,但抗生素的無(wú)差別攻擊,也會(huì)消滅我們自身的腸道菌群,真正做到“殺敵一千,自損八百”。另一個(gè)棘手的問(wèn)題是,耐藥性病原菌越來(lái)越多,抗生素對(duì)他們來(lái)說(shuō)完全不起作用,因?yàn)樗麄冋翘用摿丝股氐男掖嬲?。?jīng)過(guò)抗生素的篩選,不耐藥的都死了,耐藥的反而逐漸發(fā)展壯大。有些病原菌甚至能夠逃避多種抗生素的打擊,而我們對(duì)這些多重耐藥菌束手無(wú)策,只能依靠自身免疫系統(tǒng)去抵抗。


棒狀細(xì)菌上的多重噬菌體,配圖來(lái)自圖蟲(chóng)網(wǎng)


噬菌體治療是否已經(jīng)有成功的臨床案例呢?在美國(guó),一位68歲的病人胰臟附近出現(xiàn)了多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染,在多種抗生素聯(lián)合作用無(wú)效的情況下,病人陷入昏迷,甚至有死亡的風(fēng)險(xiǎn)。為其治療的加州大學(xué)圣地亞哥分校提出了使用噬菌體療法的申請(qǐng),并獲得FDA的批準(zhǔn),最終病人接受了包含9種噬菌體的治療,使得細(xì)菌感染得到控制,各項(xiàng)生理指標(biāo)逐漸改善。經(jīng)過(guò)11周的連續(xù)治療,245天的留院觀察,病人痊愈并回家重返工作。

另外一項(xiàng)剛剛發(fā)表的研究顯示,由5種噬菌體混合的雞尾酒療法,可以抑制肺炎病人體內(nèi)多重耐藥的肺炎克雷伯菌的繁殖,從而治愈了由其引發(fā)的肺炎。

既然噬菌體治療能夠救命,為什么還沒(méi)有在臨床上大規(guī)模開(kāi)展使用呢?噬菌體療法主要存在兩大局限性。第一,噬菌體療法的標(biāo)準(zhǔn)化比較困難,噬菌體療法往往不是使用一種噬菌體,而是幾種噬菌體的組合。對(duì)于不同的感染要設(shè)計(jì)不同的組合,并進(jìn)行優(yōu)化,組合中的噬菌體菌株選錯(cuò)了就不起作用,而選多了又是一種浪費(fèi),因此研發(fā)的成本比較高,標(biāo)準(zhǔn)化更加困難。

第二,噬菌體治療也存在耐藥性的問(wèn)題,既然細(xì)菌能逃避抗生素的清除,也必然存在能夠抗噬菌體的細(xì)菌。在治療病人的一些案例中,科學(xué)家們已經(jīng)檢測(cè)到能夠逃逸噬菌體入侵的細(xì)菌,它們通過(guò)改變自身細(xì)胞表面蛋白的結(jié)構(gòu),避免細(xì)菌體與之結(jié)合,有些細(xì)菌還能表達(dá)破壞噬菌體基因組的酶,實(shí)現(xiàn)自我防御。雖然細(xì)菌想逃,但噬菌體也不會(huì)坐以待斃,畢竟沒(méi)了宿主自己是生存不下去的。

細(xì)菌表面的受體蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)變,噬菌體尾部的蛋白纖維,也就是用來(lái)與細(xì)菌結(jié)合的部位就跟著變,二者呈現(xiàn)了你追我趕的共進(jìn)化。另外還有一些噬菌體攜帶甲基轉(zhuǎn)移酶,可以保護(hù)自身基因組不被宿主細(xì)菌破壞。噬菌體的這些特性和它快速進(jìn)化的能力,讓科學(xué)家們始終對(duì)噬菌體療法充滿希望,利用他們自身的特性,加上基因編輯技術(shù)等手段,或許會(huì)開(kāi)發(fā)出更穩(wěn)定、更有效的噬菌體治療藥物。盡管前路仍然困難重重,但面對(duì)超級(jí)耐藥菌的威脅,人類可能真的要求助于噬菌體這種最小的微生物,并為噬菌體療法的研發(fā),投入更多的時(shí)間和成本。

本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品

作者:趙蓓

審核:陶寧(中科院生物物理研究所副研究員)

出品:中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制:中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司



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