一個(gè)三維結(jié)構(gòu)揭示了我們大腦中一個(gè)獨(dú)特的分子開關(guān)是如何使我們產(chǎn)生飽腹感的，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)改進(jìn)的抗肥胖藥物。無論吃多少東西都一直處于饑餓狀態(tài)，對(duì)于大腦食欲控制方面存在遺傳缺陷的人來說是一種日常斗爭，而且他們往往以嚴(yán)重肥胖而告終。

　　在2021年4月15日發(fā)表在《科學(xué)》上的一項(xiàng)研究中，魏茲曼科學(xué)研究所的研究人員與來自倫敦瑪麗女王大學(xué)和耶路撒冷希伯來大學(xué)的同事一起，揭示了大腦中饑餓主開關(guān)的作用機(jī)制：黑皮素受體4，或簡稱MC4受體。

　　他們還闡明了這個(gè)開關(guān)是如何被setmelanotide（Imcivree）激活的，這種藥物最近被批準(zhǔn)用于治療由某些基因變化引起的嚴(yán)重肥胖癥。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)調(diào)節(jié)饑餓的方式有了新的認(rèn)識(shí)，并可能有助于開發(fā)更好的抗肥胖藥物。

　　MC4受體存在于一個(gè)叫做下丘腦的大腦區(qū)域，在一個(gè)神經(jīng)元群內(nèi)，該神經(jīng)元通過處理各種能量相關(guān)的代謝信號(hào)來計(jì)算身體的能量平衡。當(dāng)MC4被激活或 "開啟 "時(shí)它發(fā)出指令，使人們感到飽腹，這意味著從大腦的角度來看，我們的默認(rèn)狀態(tài)是飽腹，而當(dāng)我們的能量水平下降時(shí)，下丘腦集群產(chǎn)生一種 "進(jìn)食時(shí)間 "激素，使MC4受體失活或關(guān)閉，發(fā)出 "變得饑餓"的信號(hào)。在我們進(jìn)食后，第二種 "我吃飽了 "的荷爾蒙被釋放。它與MC4上的同一活性部位結(jié)合，取代饑餓激素并使受體重新開啟，使我們回到飽腹的默認(rèn)狀態(tài)。而MC4失活的突變就是導(dǎo)致一部分人不斷感到饑餓的原因。

　　MC4是抗肥胖藥物的主要目標(biāo)，如setmelanotide正是因?yàn)樗且粋€(gè)開關(guān)：打開它可以控制饑餓，同時(shí)繞過所有其他與能量有關(guān)的信號(hào)。但直到現(xiàn)在，人們還不知道這個(gè)饑餓開關(guān)到底是如何工作的。

　　新的研究從一個(gè)家庭的困境開始，其中至少有八個(gè)成員被持續(xù)的饑餓感所困擾，他們都是嚴(yán)重的肥胖者--其中大多數(shù)人的身體質(zhì)量指數(shù)超過70，也就是說，大約是標(biāo)準(zhǔn)值的三倍。令人感到震驚的是，這個(gè)家庭的困境是由于家族中的一個(gè)基因突變?cè)斐傻模阂粋€(gè)影響MC4受體的突變。觀察結(jié)果顯示，setmelanotide通過進(jìn)入MC4受體的結(jié)合部位激活MC4受體，也就是說，它直接擊中發(fā)出飽腹感信號(hào)的分子開關(guān)，甚至比天然的飽腹感荷爾蒙更有效。事實(shí)證明，該藥物還有一個(gè)令人驚訝的幫手：一種鈣離子加強(qiáng)了藥物與受體的結(jié)合。在生化和計(jì)算實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，與該藥物類似，鈣也能協(xié)助天然的飽腹感荷爾蒙。

　　MC4的結(jié)構(gòu)還顯示，該藥物的進(jìn)入導(dǎo)致受體的結(jié)構(gòu)變化；這些變化似乎啟動(dòng)了神經(jīng)元內(nèi)的信號(hào)，導(dǎo)致飽腹感的產(chǎn)生。該研究已經(jīng)解釋了MC4受體的突變?nèi)绾文軌蚋蓴_這種信號(hào)傳遞，從而導(dǎo)致永無止境的饑餓，并最終導(dǎo)致肥胖。

　　由MC4受體（藍(lán)色）和它激活的幾種蛋白質(zhì)形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，MC4的結(jié)合袋中有一個(gè)Setmelanotide分子（粉紅色）和一個(gè)鈣離子（綠色）。資料來源：魏茨曼科學(xué)研究所

　　此外，科學(xué)家們已經(jīng)確定了使MC4與同一家族的類似受體有關(guān)鍵區(qū)別的熱點(diǎn)。這應(yīng)該使我們有可能設(shè)計(jì)出只與MC4結(jié)合的藥物，避免與其他受體相互作用可能造成的副作用。

　　"Shalev-Benami說："我們的發(fā)現(xiàn)可以幫助開發(fā)出更好、更安全的抗肥胖藥物，這些藥物將更精確地針對(duì)MC4。

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