憑什么有些動(dòng)物能活那么長?

編譯 | 小葉

眾所周知，生物實(shí)驗(yàn)中采取的經(jīng)典模式生物往往是果蠅、線蟲、小鼠或者大鼠，因?yàn)樗鼈儔勖?，代次快。不過，在衰老研究領(lǐng)域，有小一批科學(xué)家另辟蹊徑，專門觀察動(dòng)物界的“壽星們”。無論出于何種演化目的，一些動(dòng)物確實(shí)獲得了“長壽密碼”，比自己的近親同類活得更長久。因此，科學(xué)家們決心一窺究竟，理解它們體內(nèi)的基因和生物化學(xué)通路，打開通往長壽的大門。

“長壽秘方”哪家強(qiáng)

關(guān)于衰老，我們自身或多或少都有直觀的體驗(yàn)。年紀(jì)漸長，皮膚回彈變慢，開始松弛，白發(fā)漸漸冒頭，再也遮掩不住，關(guān)節(jié)不再靈活，睡一整覺也難以恢復(fù)精力……身體從外到內(nèi)都難復(fù)年輕狀態(tài)。與此同時(shí)，體內(nèi)分子損傷不斷發(fā)生并累積，引發(fā)一系列慢性疾病：糖尿病、心血管疾病、癌癥、阿爾茲海默癥等，最終影響壽命的長短。

盡管不同物種之間上述情況的發(fā)生各有差異，但整體上存在一個(gè)不絕對卻較明顯的模式：與體型較小的動(dòng)物相比，體型偏大的動(dòng)物往往活得更久。但即使體型差不多的物種之間，壽命差距有時(shí)也不小。小鼠的平均壽命在2到3年之間，而裸鼴鼠至少能活35年。弓頭鯨是世界上體型第二大哺乳動(dòng)物，它們的壽命可長達(dá)200歲。

神秘的海底壽星——弓頭鯨丨圖片來源：University of British Columbia / Pangnirtung HTO via Nunatsiaq News

都柏林大學(xué)（University College Dublin）專攻蝙蝠演化的生物學(xué)家Emma Teeling曾抓到過一只布氏鼠耳蝠（Myotis brandtii），在它身上發(fā)現(xiàn)了一枚41年前打上的標(biāo)簽。經(jīng)過漫長歲月，這只小蝙蝠仍然生龍活虎，她不禁好奇：“這只蝙蝠的年齡相當(dāng)于人類的240到280歲，太神奇了，竟然絲毫沒有衰老的跡象，為什么？”

這個(gè)問題可以從兩個(gè)思路來回答：

首先，從演化角度來看，某些動(dòng)物特別長壽的理由是什么？或者說，它們?yōu)槭裁匆钸@么久呢？

其次，是什么遺傳和代謝的秘密讓它們特別長壽呢？或者說，它們是怎么做到長生不老的？

第一個(gè)問題并不難解答。根據(jù)經(jīng)典的衰老演化論，生物的能量投入不僅要在繁殖后代和維護(hù)自身存活之間取得平衡，還要考慮哪一方面帶來的收益更大。當(dāng)面對較高的外部死亡風(fēng)險(xiǎn)（extrinsic mortality，例如天敵）[1]時(shí)，自然選擇會(huì)讓動(dòng)物投入更多能量繁殖后代，降低維持自身的能量投入。以鼠為例，說不定哪天就成了其他動(dòng)物的口中餐，投入過多能量于自身維護(hù)并無太多益處，因此老鼠往往在繁殖后快速衰老，生命走向終結(jié)。與此相反的是不懼天敵的巨型哺乳動(dòng)物，例如鯨魚和大象，還有能靈活飛行的夜行動(dòng)物蝙蝠、以及長期生活在幽暗地下遠(yuǎn)離天敵的裸鼴鼠……這些動(dòng)物族群的生存繁衍更多受益于自身細(xì)胞的維護(hù)。在不斷的自然選擇之下，這類動(dòng)物的衰老愈緩、壽命愈長。

人類更想知道的是第二個(gè)問題的答案。

微觀層面上，長壽的動(dòng)物們擁有怎樣的“防衰老秘方”？科學(xué)家們嘗試比較了壽命不同的生物，得出一些結(jié)論。2013年，羅切斯特大學(xué)（University of Rochester）的生物學(xué)家Vera Gorbunova團(tuán)隊(duì)在PNAS（《美國國家科學(xué)院院刊》）上發(fā)表研究，以裸鼴鼠為對象，探討了動(dòng)物壽命差異的分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠體內(nèi)負(fù)責(zé)組裝蛋白質(zhì)的核糖體運(yùn)作非常精準(zhǔn)，生成的異常蛋白更少。保障了蛋白的正確折疊和穩(wěn)定性，就可以延緩衰老[2]。隨后，Gorbunova深入研究，繼續(xù)比較了17種不同壽命的嚙齒動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物壽命更長，演化出的核糖體翻譯過程就更準(zhǔn)確，能降低蛋白質(zhì)合成錯(cuò)誤，減少異常蛋白、聚積蛋白以及蛋白毒性應(yīng)激的出現(xiàn)[3]。

低調(diào)長壽的裸鼴鼠丨來源：John Brighenti/flickr/CC BY 2.0

比較老年醫(yī)學(xué)家Rochelle Buffenstein來自谷歌旗下的Calico生物科技公司，他也很早就將目光放在了裸鼴鼠上。他們團(tuán)隊(duì)曾發(fā)表文章，表明裸鼴鼠體內(nèi)的蛋白質(zhì)不但比其他動(dòng)物更穩(wěn)定，還擁有更多可以協(xié)助蛋白質(zhì)正確折疊的分子伴侶，以及更高活性的蛋白酶體，在氧化應(yīng)激條件下可更有效地“粉碎”錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。而與之相比，小鼠體內(nèi)的蛋白酶體活性較低，讓錯(cuò)誤和受損蛋白質(zhì)在體內(nèi)不斷累積，妨礙細(xì)胞正常運(yùn)作，從而引發(fā)衰老跡象[4]。

Gorbunova的團(tuán)隊(duì)還深入DNA領(lǐng)域，檢驗(yàn)“基因修復(fù)涉及長壽”的理論。團(tuán)隊(duì)比較了18種壽命不一的嚙齒動(dòng)物修復(fù)DNA雙鏈斷裂的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，更長壽動(dòng)物在這方面展現(xiàn)的能力超過了小鼠、倉鼠這類短壽動(dòng)物。而且還揭示了這一差異的主要原因：Sirt6基因的更強(qiáng)表達(dá)可促進(jìn)DNA雙鏈斷裂修復(fù)，導(dǎo)致更長的壽命。該研究于2019年發(fā)表在Cell（《細(xì)胞》）上[5]。

解密動(dòng)物長壽的新工具

強(qiáng)大的生物工具可助科學(xué)家一臂之力，解開更多長壽之謎。與DNA甲基化相關(guān)的“表觀遺傳時(shí)鐘”便是其中之一。DNA甲基化是表征衰老的生物標(biāo)記物，甲基化就好比基因開關(guān)，決定基因是否在細(xì)胞中表達(dá)發(fā)揮作用。加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的遺傳學(xué)家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Steve Horvath注意到，甲基化和衰老之間存在某種聯(lián)系：隨著年齡的增加，一些基因的甲基化會(huì)增加，而另一些的則會(huì)減少。于是他猜測，不同年齡對應(yīng)著特定的甲基化圖譜，在基于基因“甲基化”標(biāo)簽并對大量樣本進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)之后，Horvath研發(fā)出“表觀遺傳時(shí)鐘”，利用基因甲基化圖譜判斷生物的生理年齡。[6]

2021年3月，Horvath團(tuán)隊(duì)利用DNA甲基化圖譜分析了年齡已知、種類不同的712只蝙蝠，發(fā)現(xiàn)長壽蝙蝠體內(nèi)的甲基化改變速率慢于壽命較短的蝙蝠，而長壽相關(guān)的甲基化改變與先天免疫或者腫瘤發(fā)生基因相關(guān)，由此表明，蝙蝠長壽可能是強(qiáng)大的免疫應(yīng)答和腫瘤抑制共同作用的結(jié)果[7]。而且這類甲基化還可能受到發(fā)育相關(guān)基因的影響，不過詳細(xì)的關(guān)聯(lián)仍有待挖掘。Horvath希望自己的研究能夠最終證明基因是調(diào)控壽命和衰老的關(guān)鍵。

近年來，分子技術(shù)的發(fā)展也為研究人員提供了優(yōu)質(zhì)工具，協(xié)助尋找相關(guān)機(jī)制，解釋異常長壽生物與普通壽命生物之間的差異。其中，mRNA測序能夠揭示某一給定時(shí)刻下，基因組中處于活躍狀態(tài)的基因（轉(zhuǎn)錄組），描繪細(xì)胞活動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化過程。

前文提到的Teeling團(tuán)隊(duì)8年來一直在研究法國境內(nèi)5處棲息地內(nèi)的鼠耳蝙蝠（Myotis myotis bats），他們每年都會(huì)抓一只蝙蝠，采取少量血液樣本進(jìn)行測序，用于追蹤蝙蝠轉(zhuǎn)錄組隨著年齡增長的變化過程。隨后，又與小鼠、狼和人類體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄組變化過程進(jìn)行了對比。Teeling想要解開的疑問是：鼠耳蝙蝠的衰老過程中是否和我們?nèi)祟愐粯樱矔?huì)出現(xiàn)失調(diào)現(xiàn)象？

鼠耳蝙蝠（Myotis myotis bats）丨來源：eurobats.org

答案是否定的。一般情況下，哺乳動(dòng)物年齡越大，它們體內(nèi)生成的與功能維護(hù)相關(guān)mRNA分子會(huì)越來越少。但鼠耳蝙蝠恰恰相反，它們的DNA修復(fù)、免疫系統(tǒng)、腫瘤抑制等功能似乎變得越來越強(qiáng)大，并出現(xiàn)更多修復(fù)相關(guān)mRNA[8] 。

但是，這一結(jié)論仍有爭議，因?yàn)榇嬖诟嗟膍RNA分子并不一定意味著自身維護(hù)功能更有效，二者的關(guān)系仍缺乏關(guān)鍵性證據(jù)。阿拉巴馬大學(xué)（University of Alabama）的生物老年醫(yī)學(xué)家Steven Austad認(rèn)為：“這是重要的第一步，但也僅限于此?！?/p>

此外，在同一研究中，Teeling團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了鼠耳蝙蝠的23種基因，年紀(jì)越大反而變得更加活躍，其他哺乳動(dòng)物的情況則截然相反。他們現(xiàn)在懷抱著極大的興趣在研究這些基因，希望發(fā)現(xiàn)改變衰老進(jìn)程的新“開關(guān)”。

來自哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的Vadim N. Gladyshev團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Aging Cell（《衰老細(xì)胞》）期刊上的研究則測序了33種哺乳動(dòng)物的肝臟、腎臟和大腦細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組表達(dá)模式，并尋找與長壽相關(guān)的模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于不同壽命的動(dòng)物，大量涉及細(xì)胞維護(hù)功能的基因活性存在差異，這些功能包括DNA修復(fù)、抗氧化防御和排毒功能 [9]。

哪條長壽之路適合人類？

科學(xué)家之所以展開比較性研究，因?yàn)椴煌瑒?dòng)物走“自己的路”，長壽的秘訣都不太一樣。除了前文提到的之外，所有長壽的哺乳動(dòng)物都會(huì)延緩癌癥的發(fā)生，但每種動(dòng)物的方法不同：非洲大象體內(nèi)擁有40多份TP53基因拷貝，該基因編碼p53蛋白質(zhì)，而p53蛋白質(zhì)可阻止攜帶受損DNA的細(xì)胞繼續(xù)分裂，是關(guān)鍵的腫瘤抑制因子，所以即使該基因在生命消耗過程中破裂，細(xì)胞還有充足的拷貝[10]；裸鼴鼠通過一種不尋常的分子獲得癌癥抗性；而弓頭鯨通過基因突變增強(qiáng)了自己的癌癥耐受能力和DNA損傷修復(fù)通路[11]。

世界上最長壽的黑背信天翁。2020年，古稀高齡的她產(chǎn)下了一枚卵，實(shí)現(xiàn)了所謂“優(yōu)雅地老去”。丨來源：Jon Brack / Friends of Midway Atoll NWR

那么，問題來了：如果我們越來越了解裸鼴鼠、蝙蝠和弓頭鯨等動(dòng)物們的長壽秘密，人類就有辦法讓自己活得更長久、更健康嗎？目前，我們可能還無法得到肯定的答案，但對這些長壽動(dòng)物的早期研究和思考的確為人類帶來了一線希望。

原文：https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2021/genetic-tricks-longest-lived-animals?xid=PS_smithsonian

參考資料

[1] https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-animal-022516-022811

[2] https://www.pnas.org/content/110/43/17350#sec-6

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12628

[4] https://www.pnas.org/content/106/9/3059

[5] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30344-7

[6] https://www.nature.com/news/biomarkers-and-ageing-the-clock-watcher-1.15014

[7] https://www.nature.com/articles/s41467-021-21900-2

[8] https://www.nature.com/articles/s41559-019-0913-3

[9] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12283

[10] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2456041

[11] https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(14)01019-5


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