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遷移體。俞立課題組供圖

■本報(bào)記者 李晨陽

5月25日、27日，清華大學(xué)連續(xù)有兩篇論文在《細(xì)胞》雜志上線。第一篇由該校腦與認(rèn)知科學(xué)研究院、自動化系戴瓊海院士課題組和生命學(xué)院俞立課題組合作完成；第二篇則由俞立課題組領(lǐng)銜完成。

兩篇論文都跟中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的一種新細(xì)胞器——遷移體有關(guān)。第一篇論文用一種突破性的顯微新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了首次在小鼠體內(nèi)觀測遷移體的動態(tài)過程；而第二篇論文則報(bào)道了一個(gè)新發(fā)現(xiàn)——遷移體是如何幫助細(xì)胞實(shí)現(xiàn)線粒體“質(zhì)控”的。

發(fā)現(xiàn)細(xì)胞里的“新大陸”

2014年，俞立團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞研究》發(fā)表論文，報(bào)告了一種全新的細(xì)胞器——遷移體。這一發(fā)現(xiàn)的意義，不啻于在衛(wèi)星遙感全覆蓋的時(shí)代，又找到了一片隱藏的新大陸。

在顯微鏡下，快速移動的細(xì)胞被熒光蛋白點(diǎn)亮，就像一只浮浮沉沉的水母，身后拖動著大量長長的絲狀線條，被稱為“收縮纖維”。收縮纖維末端和交叉點(diǎn)上，不斷地會出現(xiàn)一些石榴狀的小圓球，這就是遷移體。

“會動的細(xì)胞基本都有遷移體?！庇崃Α吨袊茖W(xué)報(bào)》說。而中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞是有機(jī)體內(nèi)的“運(yùn)動健將”，往往會產(chǎn)生大量的遷移體。

在細(xì)胞遷移過程中，細(xì)胞會通過收縮纖維的管道，持續(xù)把一些胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)竭w移體中，隨后收縮纖維斷裂，遷移體被釋放，繼而被細(xì)胞外空間或周圍的細(xì)胞攝取。

看起來，就像細(xì)胞一路走，一路丟下好多小球球。這些小球球里“裝著”大量趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子等信號分子，這可能暗示著它們有非常復(fù)雜而特殊的功能。

遷移體究竟有什么功能？最新的論文可能揭開了其中一角。

線粒體“質(zhì)控”大揭秘

這次發(fā)現(xiàn)源于偶然，研究人員在細(xì)胞外的遷移體中發(fā)現(xiàn)竟然存在線粒體。而且這些線粒體明顯表現(xiàn)出不太健康的狀態(tài)。

“學(xué)生把照片給我看的時(shí)候，我大吃一驚?！庇崃⒄f，“我們很快想到，可能是這次實(shí)驗(yàn)中細(xì)胞沒養(yǎng)好，導(dǎo)致線粒體遭受了損傷，而只有線粒體受損的時(shí)候，才會出現(xiàn)這種情況?！?/p>

在此之前，科學(xué)家也見過線粒體在細(xì)胞外面的情況，但人們并不清楚其中的機(jī)制機(jī)理。俞立等人推測，這些“流落在外”的線粒體，可能就是被遷移體帶出去的“老弱病殘”。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞里的線粒體往往被兩種不同方向的馬達(dá)蛋白拉著，保持著原地小范圍踏步的運(yùn)動模式。但如果線粒體被損傷了，向細(xì)胞內(nèi)側(cè)牽引的馬達(dá)蛋白就會脫落，而向外牽引的馬達(dá)蛋白則會富集。這樣，線粒體就會被拉到細(xì)胞邊緣，被另一種像鉤子一樣的馬達(dá)蛋白牽住。等到細(xì)胞已經(jīng)走了，被鉤住的線粒體就留下來，進(jìn)入拖曳在后的遷移體中。

他們把這個(gè)過程稱為線粒體胞吐。

“我們相信，把壞掉的線粒體丟出去是細(xì)胞對線粒體的一種質(zhì)控機(jī)制?！庇崃⒄f，“眾所周知，線粒體是細(xì)胞里的能量工廠?；钴S的細(xì)胞，耗能更多，線粒體的耗損也更多。而遷移體恰恰存在于這樣的細(xì)胞中，這不能不說是大自然的精巧設(shè)計(jì)?！?/p>

隨著遷移體研究的深入，科學(xué)家越來越需要在活著的動物體內(nèi)觀察這種細(xì)胞器轉(zhuǎn)瞬即逝的動態(tài)。戴瓊海課題組開發(fā)的新型顯微技術(shù)，為這類研究打開了新的窗口。

超級顯微鏡還將揭示多少奇妙？

在最新的掃描光場顯微鏡（DAOSLIMIT）的鏡頭下，活體小鼠肝臟血管里的中性粒細(xì)胞，一邊運(yùn)動一邊留下了許多遷移體。

接下來，研究人員把人體腫瘤細(xì)胞注射進(jìn)活體斑馬魚幼體內(nèi)，并且在較長的時(shí)間里連續(xù)觀測到了腫瘤細(xì)胞通過囊泡和絲狀結(jié)構(gòu)主動適應(yīng)環(huán)境的新現(xiàn)象。

“對活體哺乳動物的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)行長時(shí)間的、三維的、高速高分辨率的顯微觀測，曾是無數(shù)科學(xué)家想做而做不到的事情?！眳⑴c這項(xiàng)工作的清華大學(xué)腦與認(rèn)知科學(xué)研究院、自動化系副研究員范靜濤對《中國科學(xué)報(bào)》說，“這里主要涉及三大技術(shù)瓶頸?！?/p>

一是生物樣本復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，會導(dǎo)致嚴(yán)重的光學(xué)像差；二是光毒性，顯微設(shè)備的光照能把生物組織烤壞，嚴(yán)重影響對活體生物的長時(shí)間觀測；三是高幀率和高分辨率的平衡，活體動物的呼吸和心跳看起來很平緩，但到細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上，就會出現(xiàn)明顯的“運(yùn)動模糊”，只有非常高幀率的設(shè)備，才能清晰捕捉到這些結(jié)構(gòu)的動態(tài)。

研究人員一舉解決了上述問題，突破性地實(shí)現(xiàn)了哺乳動物活體內(nèi)連續(xù)數(shù)小時(shí)的毫秒級高速持續(xù)觀測。

“對我們來說，研究快速變化的遷移體，正需要這樣的顯微技術(shù)。”俞立和戴瓊海一拍即合，展開合作。而遷移體的獨(dú)特特性，也充分發(fā)揮了DAOSLIMIT的功能優(yōu)勢。

“這篇論文所揭示的有趣現(xiàn)象，只是冰山一角?！贝鳝偤Ｕf，“新的儀器技術(shù)為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究提供了新路徑，我們期待助力腦科學(xué)、腫瘤、免疫等關(guān)乎人民生命健康的重大基礎(chǔ)研究取得新的突破?！?/p>

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.029

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.027